介入栓塞術治療腦動靜脈畸形的療效及影響因素

介入栓塞術治療腦動靜脈畸形的療效及影響因素

黃戈馮正健李小輝易曉芳

(江門市中心醫院神經外科，廣東江門529000)

摘要〔〕目的探討介入栓塞術治療腦動靜脈畸形(BAVM)的療效及影響因素。方法2009年6月至2014年6月收治的臨床及影像學資料完整的BAVM患者38例，分為單純手術、栓塞治療+手術治療組，對照組21例，為腦外傷行內減壓手術的患者。對比各組患者治療前后臨床及影像學資料，采用免疫組化和透射電子顯微鏡等方法觀察患者病灶腦組織內血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子、轉化生長因子1、基質金屬蛋白酶(MMP)、白細胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)的變化。結果38例BAVM患者治療后造影，畸形血管團體積完全消失13例(34.21%)，病灶體積縮小80%～90% 15例(39.47%)，體積縮小70%～80% 8例(21.05%)，體積縮小60%～70% 2例(5.26%)。閉塞AVM合并動脈瘤3例(7.89%)。隨訪期間，患者癥狀明顯改善24例(63.15%)，臨床癥狀改善不明顯8例(21.05%)，病情惡化有4例(10.53%)。經過介入栓塞治療，與對照組和常規手術治療相比，各細胞因子的表達量顯著減少(P<0.05)；且與對照組相比，常規手術治療也能減少各細胞因子的表達(P<0.05)。Logistic回歸分析表明，介入栓塞治療的療效與細胞因子存在良好的相關性，尤其是與VEGF、IL-6和TNF存在較高的相關性，與堿性成纖維細胞生長因子、轉化生長因子1、MMP的相關性較低。結論栓塞后行介入手術治療能有效改善BAVM的致病過程，減少VEGF以及免疫相關的細胞因子表達，其臨床變化與VEGF、IL-6和TNF的表達呈現明顯相關性。

關鍵詞〔〕腦動靜脈畸形；介入栓塞術；細胞因子

中圖分類號〔〕R743.4〔

基金項目：廣東省醫學科研基金(No.a2013755)

第一作者：黃戈(1976-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事腦血管手術及介入治療研究。

腦動靜脈畸形(BAVM)目前常用的治療方式包括顯微手術、 介入栓塞、 立體定向放射及上述幾種治療方式的綜合應用〔1，2〕，主要目的是完全切除或閉塞畸形血管團，消滅或減少BAVM破裂出血的概率，減少局灶神經功能損害，恢復腦組織的正常血循環。近年來，血管內栓塞在BAVM患者的治療中的應用越來越重要〔3～5〕。研究表明〔6〕，在手術切除BAVM之前先對BAVM中較大的供血動脈進行血管內栓塞、降低畸形血管團內壓力，可減少術中的出血風險，并能降低患者的致殘率和死亡率，也可避免單純血管內栓塞后常見的誤栓、粘管和斷管、腦血管痙攣及術后顱內出血等并發癥的發生〔7，8〕，所以栓塞后行介入手術成為目前最常用、療效最好的治療方法。本文擬探討介入栓塞術治療BAVM的療效及影響因素。

1對象與方法

1.1對象選取2009年6月至2014年6月我院治療的BAVM患者38例，按照治療方式分為單純手術(18例)、栓塞治療+手術治療組(20例)。兩組患者手術后保留BAVM的標本周圍有足夠厚度(5～10 mm)的腦組織。同時，我院腦外傷行內減壓手術切除的腦組織21例為對照組。

1.2術后處理和臨床觀察各手術組患者在術后嚴密觀察，予以脫水、控制血壓等治療并常規復查CT，術后30 d常規復查DSA行全腦造影。分別測量治療前后畸形血管團體積并進行比較。同時觀察畸形血管構筑栓塞情況。隨訪觀察手術效果、復發和并發癥情況。

1.3腦組織樣本分析和檢測4%多聚甲醛溶液固定腦組織，常規石蠟切片后行免疫組化染色。同時，組織樣本以4%戊二醛、多聚甲醛混和溶液固定，然后行電鏡分析。另外，將采集的新鮮腦組織樣本，以冰冷的PBS沖洗，濾紙吸干，并置于電子天平稱重，配成10%腦組織勻漿，4℃ 4 000 r/min離心15 min，取上清液，采用ELISA法(試劑盒，美國Biolegend)在波長492 nm處檢測血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子、轉化生長因子1、基質金屬蛋白酶(MMP)-9、白細胞介素(IL)6和腫瘤壞死因子(TNF)α的表達情況。

1.4統計學處理采用SPSS13.0軟件。服從正態分布的數據比較采用t檢驗，非正態分布的數據比較采用非參數檢驗，進行多因素Logistic回歸分析。

2結果

2.1BAVM治療后造影結果畸形血管團完全消失13例(34.21%)，病灶體積縮小80%～90%者15例(39.47%)，體積縮小70%～80%者8例(21.05%)，體積縮小60%～70%者2例(5.26%)。閉塞AVM合并動脈瘤3例(7.89%)。見圖1。

2.2臨床療效隨訪4～12個月。隨訪期間患者癥狀明顯改善24例，改善不明顯8例，病情惡化4例。(1)癲癇：治療前癲癇患者15例；隨訪期間，11例術后癲癇消失或好轉，4例癲癇癥狀無明顯改善，新發癲癇1例。(2)腦出血：治療前，8例患者腦出血；隨訪期間，1例栓塞后2 w內發生腦出血，其余腦出血患者均未再發出血。(3)神經功能障礙：治療前，神經功能障礙患者7例；隨訪期間，6例肢體肌力恢復，5例出現新的神經功能障礙。(4)頭痛：治療前頭痛患者8例；隨訪期間，頭痛的頻率及次數均明顯緩解，無新發頭痛病例。

2.3介入栓塞治療對腦組織細胞因子的影響介入栓塞治療后，與對照組和單純手術治療相比，各細胞因子的表達量顯著增加(P<0.05)，且對照組相比，常規手術治療也能增加各細胞因子的表達(P<0.05)。見表1。

2.4細胞因子對手術療效的影響Logistic回歸分析表明，介入栓塞治療的療效與細胞因子存在良好的相關性，尤其與VEGF、IL-6和TNF-α存在較高的相關性，與堿性成纖維細胞生長因子、轉化生長因子1、MMP-9的相關性較低。見表2。

表1　介入栓塞治療對腦組織細胞因子的影響 ± s,pg/ml)

與介入栓塞+手術治療組比較：1)P<0.05，與對照組比較：2)P<0.05

A：治療前，病灶位于右側額葉，Spetzler-Martin分級為4級；B：治療后，右側額葉病灶完全消失 圖1　腦動靜脈畸形患者治療前后的DSA

變量βWaldχ2值OR(95%CI)P值VEGF0.52144.1894.011(1.755～3.661)<0.001IL-60.49854.9214.447(1.654～3.598)<0.001TNF-α0.54140.8754.299(1.782～4.011)<0.001MMP-90.32266.3872.101(1.242～3.072)<0.001堿性成纖維細胞生長因子0.35660.7452.300(1.410～3.457)<0.001轉化生長因子10.30369.1021.998(1.204～2.989)<0.001

3討論

BAVM是因先天局部腦血管發育異常形成的血管團，隨患者年齡的增長而增大，出血危險性逐年升高。本研究結果表明，術前栓塞介入能使患者病灶體積縮小，并糾正異常血流動力學，多數患者臨床癥狀明顯改善，同時也顯著減少了患者術后復發以及并發癥的發生率。由此說明，栓塞后行介入手術是治療BAVM的有效方法。

近年來文獻表明〔9〕，血管內皮細胞(EC)及VEGF等在血管的發生、血管結構的維持以及增生和退變中起著極為重要的作用。研究還表明〔10〕，VEGF在BAVM組織中的表達明顯升高，而且VEGF受體-2(Tie-2)及其配體Ang-2的表達也與BAVM存在密切的關系。有學者通過免疫組化染色發現，bFGF在BAVM組織中的表達也明顯高于正常腦組織。經體外培養BAVM血管平滑肌細胞(VSMC)發現，bFGF作用于VSMC后使細胞增殖活性明顯增加。同樣有研究發現，在BAVM的EC中TGF表達較正常腦組織血管內皮細胞顯著降低，表明在BAVM的發病過程中TGF出現了異常〔11〕。

另外，有文獻表明〔12〕MMP-9與MMP抑制物比例失衡可能是引起BAVM發生的重要機制。通過免疫組化染色方法也發現在BAVM患者中MMP-9高表達于胞質中，在正常患者僅見微量表達或不表達，而MMP-9在BAVM標本中的表達較正常腦組織中顯著升高〔13〕。這可能促進中性粒細胞的遷移，加重局部炎癥反應〔14～17〕。

免疫系統可能在BAVM破裂出血方面起著重要的作用。在此過程中炎癥細胞因子過度表達可能介導了過度的免疫反應。其中，尤其以TNF和IL-6等細胞因子發揮著重要作用，能增加BAVM自然病程中的出血危險〔18，19〕。本研究結果也與前述的研究結果一致，都說明VEGF以及免疫相關的細胞因子均參與了BAVM的整個致病過程。血管新生過程，是各種刺激性因子和抑制性因子相互作用的結果。除此之外，VEGF、IL-6和TNF-α在不同的治療方法中存在顯著變化，說明VEGF、IL-6和TNF-α在BAVM的整個致病過程發揮最顯著的作用。

總之，本研究發現，栓塞后行介入手術治療能有效改善BAVM的致病過程，減少VEGF以及免疫相關細胞因子的表達，其臨床變化與各個因子的表達呈明顯相關性，其中VEGF、IL-6和TNF可用于評價BAVM治療后的臨床評價，能為更有效地治療腦動靜脈畸形提供可靠的參考依據。

4參考文獻

1Chol JH，Mohr JP.Brain arteriovenous malformations in adults〔J〕.Lancet Neurology，2005；4(5)：293-308.

2Robert M.Arteriovenous malformation of the brain〔J〕.N Eng J Med，2007；356(28)：2704-12.

3鄧正海，王碩，趙元立，等.高級別動靜脈畸形手術與非手術治療效果及手術影響因素〔J〕.中華醫學雜志，2009；89(9)：606-9.

4王碩，劉泠，趙元立.輔助技術在顱內動靜脈畸形手術中的應用〔J〕.中華醫學雜志，2010；90(13)：869-73.

5Gross BA，Duckworth EA，Getch CC，etal.Challenging traditional beliefs：mierosurgery for arteriovenous malformations of the basal ganglia and thalamus〔J〕.Neurosurgery，2008；63(3)：393-411.

6Weber W，Kis B，Siekmann R，etal.Preoperative embolization of intracranial artenovenous malformations with Onyx〔J〕.Neurosurgery，2007；61(2)：244-52.

7Mumgesan C，Saravanan S，Rajkumar J，etal.Severe pulmonary oedema following therapeutic embolization with onyx for cerebral arteriovenous malformation〔J〕.Neuroradiology，2008；50(5)：439-42.

8蔚強，羅俊生.腦動靜脈畸形的介入治療進展〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010；12(8)：765-6.

9孔根現，李麗，蔣知新，等.兔骨髓間充質干細胞的鑒定及向血管內皮細胞的分化〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(13)：3665-8.

10李江，高永中，趙明光.腦動靜脈畸形血管內皮細胞中VEGF及相關受體和配體的研究〔J〕.中華外科雜志，2001；39(9)：675-8.

11曾濤，陳銜城，秦智勇，等.堿性成纖維細胞生長因子對人腦動靜脈畸形血管平滑肌細胞增殖和表達骨橋蛋白的影響〔J〕.病理生理雜志，2008；24(2)：382-3，387.

12Buschmann I，Hell M，Jest M，etal.Influence of inflammatory cytokines on arteriogenesis〔J〕.Microcirculation，2003；10(34)：371-9.

13陳光忠，李鐵林，姜曉丹，等.TGFβ1及MMP-2，9在腦動靜脈畸形中的表達及意義〔J〕.中國神經精神疾病雜志，2006；32(1)：88-9.

14Chen Y，Fan Y，Pooh KY，etal.MMP-9 expression is associated with leukocytic but not endothelial markers in brain arteriovenous malformations〔J〕.Front Biosc，2006；11(9)：3121-8.

15Lee cz，Yao JS，Huaag Y，etal.Dose-response effect of tetracyclines on cerebral matrix metauoproteinase-9 after vascular endothelial growth factor hyperstimulation〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab,2006；26(9)：1157-64.

16Kim H，Pawlikowska L，Chen Y，etal.Brain artefiovenous malformation biology relevant to hemorrhage and implication for therapeutic development〔J〕.Stroke，2009;40(3)：S95-7.

17Chen Y，Zhu w，Bollen AW，etal.Evidence of inflammatory cell involvement in brain arteriovenous malformations〔J〕.Neurosurgery,2008;62(6)：1340-9.

18Achml AS，Pawlikowska L，McCulloch CE，etal.Tumor necrosis actor-a-238G>A promoter polymorphism is associated with increased risk of flew hemorrhage in the natural course of patients with brain arteriovenous mal formations〔J〕.Stroke，2006;37(1)：231-4.

19Simon M，Franke D，Ludwig M，etal.Association of a polymorphism of the ACVRLI gene with sporadic arteriovenous malformations of the central nervous system〔J〕.J Neurosurg，2006;104(6)：945-9.

〔2013-11-03修回〕

(編輯徐杰)