老年重癥感染患者應用萬古霉素的療效及安全性

老年重癥感染患者應用萬古霉素的療效及安全性

鄧晰明樊俊紅1汪華學趙飛鄒琪

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，安徽蚌埠233000)

摘要〔〕目的探析萬古霉素治療老年重癥感染患者的臨床療效和安全性。方法觀察34例老年重癥感染患者應用萬古霉素治療后的臨床有效率、細菌清除率、藥物不良反應發(fā)生率、治療前后的肝、腎功能指標。結果萬古霉素治療總有效率為85.3%，細菌清除率76.4%，不良反應發(fā)生率為5.9%，治療前后肝、腎功能指標無顯著變化(P>0.05)。結論萬古霉素治療敏感細菌引起的老年重癥感染效果顯著，相對安全，但治療過程中應嚴格監(jiān)測肝腎功能。

關鍵詞〔〕萬古霉素；重癥感染；不良反應；腎毒性

中圖分類號〔〕R45；R592〔

基金項目：安徽省“十二五”臨床重點培育專科建設項目(No.01P44)

1蚌埠市第三人民醫(yī)院

第一作者：鄧晰明(1974-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事危重病醫(yī)學研究。

老年人多合并多種內科基礎疾病，身體功能下降，合并重癥感染者容易并發(fā)其他器官功能衰退〔1〕，安全有效的抗感染治療至關重要。目前，萬古霉素是治療腸球菌嚴重感染和耐甲氧西林金黃色葡萄萄球菌(MRSA)感染的首選藥物〔2〕，但其不良反應明顯，可能發(fā)生耳毒性和腎毒性。本研究旨在探討萬古霉素治療老年重癥感染患者的有效性及安全性。

1資料和方法

1.1一般資料2009年1月至2013年3月我院ICU老年重癥感染患者34例,男21例，女13例，年齡66～81〔平均(72.4±4.8)〕歲；急性生理與慢性健康評分(APACHE)Ⅱ 12～31分，平均(20.41±5.01)分。入選標準：病原菌培養(yǎng)確定為革蘭陽性(G+)球菌且對萬古霉素敏感者。排除標準：已有嚴重肝、腎功能損害者；既往對萬古霉素過敏或出現(xiàn)過明顯毒副作用者。入選患者中慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)伴感染22例，重癥肺炎6例，腦外傷后顱內感染3例，腹腔感染2例，導管相關性血流感染1例。

1.2治療方法抗感染治療：采用萬古霉素(商品名穩(wěn)可信，批號：H20074018，廠家：美國禮來公司)。應用萬古霉素前即已存在腎功能指標輕度異常，或年齡>75歲者共18例，用藥前均按照Cockeroft-Gault公式測算內生肌酐清除率(Ccr)，并根據(jù)Ccr值按照藥品說明書確定給藥劑量，每次劑量為0.35～0.8 g，平均(0.61±0.13)g，溶于5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 ml中，緩慢靜脈滴注，持續(xù)超過1 h，每12 h用藥1次。其余16例，每次1.0 g，每12 h用藥1次。療程10～14 d，平均(11.79±1.57)d。用藥前后均檢查患者的血、尿常規(guī)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C和肝功能等指標，用藥過程中每天監(jiān)測患者尿量，不定期監(jiān)測腎功能指標。除抗感染治療外，均給予維持呼吸、循環(huán)功能，營養(yǎng)支持，預防應激性潰瘍，維持內環(huán)境穩(wěn)定等綜合治療，治療過程中避免使用其他損害腎功能的藥物。

1.3療效觀察按照患者癥狀、體征、細菌病原學檢查、實驗室檢查等綜合數(shù)據(jù)確定療效，分為無效、進步、顯效和痊愈〔3〕。無效：用藥72 h后病情無明顯進步或加重；進步：體溫、癥狀、體征和細菌學檢查好轉；顯效：病情明顯好轉，但癥狀、體征或實驗室及病原學檢查，尚有一項未完全恢復；痊愈：癥狀、體征、實驗室和病原學檢查均恢復正常。有效率是顯效和痊愈百分比。細菌清除率采用痰培養(yǎng)法評價，細菌學療效：清除為治療結束時培養(yǎng)陰性；未清除為治療結束時培養(yǎng)仍陽性；部分清除為2種以上致病菌中有1種被清除；替換為治療結束時原致病菌消失，但培養(yǎng)出新的致病菌。

1.4不良反應觀察用藥過程中密切觀察有無皮疹、聽力下降、腎毒性等不良反應。尤其注意觀察腎毒性，每天監(jiān)測尿量，頻繁復查腎功能。

1.5統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0軟件進行t檢驗。

2結果

2.1臨床療效經(jīng)萬古霉素治療，無效2例，進步3例，顯效19例，痊愈10例，總有效率為85.3%。其中1例死亡，系肺癌晚期合并阻塞性肺炎、冠心病、高血壓和2型糖尿病，死于多器官衰竭。

2.2致病菌和細菌清除率治療前標本均培養(yǎng)出G+球菌，其中痰標本28份，腦脊液標本3份，腹腔引流液標本2份，全血標本1份。共6種致病菌，MRSA 9例，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)4例，屎腸球菌7例，糞腸球菌10例，草綠色鏈球菌和人葡萄球菌各2例。治療結束后26例細菌培養(yǎng)結果陰性，8例痰培養(yǎng)結果替換為G-細菌，細菌清除率為76.4%。

2.3安全性患者總不良反應率是5.9%(2例)，皮疹1例，給予抗過敏藥物治療后消退；腎毒性(當基礎肌酐水平<265.2 μmol/L時，肌酐升高超過44.2 μmol/L)1例，發(fā)生于用藥后第5天，無尿量減少、水腫等臨床表現(xiàn)，立即根據(jù)Ccr調整劑量，并給予還原型谷胱甘肽等保護腎臟治療后腎功能指標自行恢復。治療前后總體腎功能指標無顯著差異(P>0.05)，見表1。根據(jù)CCr調整劑量者，治療前后腎功能指標、Ccr均無顯著變化(P>0.05)，見表2。治療前后肝功能均正常。未觀察到粒細胞減少、血小板減少、腹瀉、脫落性皮炎、聽力損失等毒副作用。

表1　治療前后腎功能比較

表2　根據(jù)CCr調整劑量者治療前后腎功能比較 ± s)

3討論

萬古霉素屬三環(huán)糖肽類抗生素，1958年獲FDA批準應用于臨床，用于治療各種G+菌所致感染，特別適用于耐MRSA或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)所致的嚴重感染，如敗血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎、關節(jié)炎、肺部感染、膿胸、腹膜炎、腦膜炎等。此外也可用于對青霉素類過敏患者的嚴重G+菌所致感染。目前研究認為，萬古霉素殺菌機制主要有〔4〕：①抑制細菌細胞壁的合成，抑制細菌細胞壁黏肽鏈合成的第二步，與五肽末端氨基酸分子結合阻斷轉肽交叉連接，轉糖作用發(fā)生障礙；②影響細菌細胞膜的通透性；③抑制細菌RNA的合成。三重殺菌機制同時作用，使細菌不易產(chǎn)生耐藥，2011年全國細菌耐藥監(jiān)測顯示：MRSA、MRCNS、鏈球菌屬對萬古霉素敏感性仍為99.3%～100%，腸球菌屬敏感性為96%～97.1%〔5〕。國外文獻推薦萬古霉素為治療MRSA感染的一線用藥〔6～9〕。

然而，萬古霉素的副作用，尤其是腎毒性、耳毒性，限制了其臨床應用。目前認為，產(chǎn)生毒副作用的因素主要有兩方面：一是由于制劑中的雜質引起〔10〕。隨著生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，萬古霉素制劑純度不斷提高，常規(guī)劑量(15 mg/kg，q12 h)給藥時腎毒性、耳毒性等不良反應在臨床用藥中發(fā)生很少〔11〕。前瞻性研究已證明，由于萬古霉素藥物純度的提高，腎毒性的發(fā)生率是很低的，平均發(fā)生率是5%，而且即使發(fā)生，病情也較輕。更有薈萃分析認為萬古霉素的腎臟不良反應發(fā)生率僅為1.47%〔12〕。第二，萬古霉素是水溶性大分子物質，主要以原形從腎小球濾出，其血清半衰期與腎功能密切相關〔13〕。如在體內蓄積，可引起毒副反應。在腎功能正常的成人體內，萬古霉素血清半衰期是6 h，但在腎功能不全患者的體內，半衰期顯著延長，約為7.5 h〔14〕。而對于老年患者，其腎血流量低至年輕人的40%～50%〔15〕，腎小球濾過率幾乎下降一半〔16〕，盡管血肌酐仍處于正常值的上限，但Ccr已經(jīng)明顯低于正常值，表明腎功能已經(jīng)受到影響，若患者合并高血壓、冠心病或糖尿病等內科基礎疾病，腎功能更會明顯受損，將會嚴重影響萬古霉素的清除。Sanchez等〔17〕對114例患者進行萬古霉素的藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)研究，說明萬古霉素在老年人體內分布更廣，清除更慢。同時，重癥患者急性期血流動力學不穩(wěn)定，血供優(yōu)先向腦、心臟、肺臟等重要臟器分布，腎臟血流減少，加之病原菌毒素、機體免疫復合物形成以及復雜藥物治療的毒性作用引起腎臟功能受損，可能出現(xiàn)腎臟對藥物的清除減低，藥物在體內蓄積。因此，對于老年重癥患者，應用萬古霉素的過程中，可能更易出現(xiàn)藥物蓄積而導致毒副作用發(fā)生。

本文及時根據(jù)患者的Ccr調整了劑量及用藥間隔，并密切監(jiān)測腎功能指標，經(jīng)處理后腎功能自行恢復，說明腎功能損害確實與萬古霉素有關，但癥狀輕微，可逆。對于老年患者，根據(jù)Ccr確定用藥劑量和用藥時間間隔是有益的。

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〔2014-07-13修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)