圖像引導大分割同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

盧秀榮，宋　曉

(河北北方學院附屬第一醫院放療科，河北 張家口 075000)

圖像引導大分割同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

盧秀榮，宋曉

(河北北方學院附屬第一醫院放療科，河北 張家口 075000)

[摘要]目的觀察圖像引導下大分割三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌的近期療效和不良反應。方法42例局部晚期非小細胞肺癌患者隨機分為圖像引導下大分割三維適形同步放化療組(治療組)和常規分割三維適形同步放化療組(對照組)。治療組5 Gy/次，5次/周，總劑量60 Gy；對照組2 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy。同步化療方案均采用紫杉醇脂質體45 mg/m2，于放療開始第1天靜脈滴注，每周1次，治療組連用3周，對照組連用6周。同步放化療結束后1個月行紫杉醇+順鉑方案鞏固化療2～4個周期。觀察2組近期療效和不良反應。結果治療組同步放化療后和鞏固化療后療效均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組組內同步放化療后與鞏固化療后療效比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組急性不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。結論圖像引導下大分割同步放化療較常規分割同步放化療在治療局部晚期非小細胞肺癌中能夠取得更高的有效率，且未明顯增加不良反應，患者從鞏固化療中未獲益。

[關鍵詞]癌,非小細胞肺；化放療；治療結果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.031

目前同步放化療是身體狀況好、不可手術的局部晚期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的標準治療方法[1-2]。圖像引導放療可提高擺位精度，有利于提高腫瘤放療的單次劑量和總劑量，為肺癌采用大分割放療提供了技術支持。近年紫杉醇脂質體因其較小的不良反應而備受關注。目前局部晚期NSCLC同步放化療結合模式尚無統一標準，尋找最佳治療方案仍為研究熱點。本研究觀察大分割同步放化療治療局部晚期NSCLC的近期療效和不良反應，評價其可行性、有效性、安全性，旨在為確定合理、有效的同步放化療模式提供一定的臨床依據。報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年11月—2014年1月我科收治的初治局部晚期NSCLC患者42例，均經病理證實，無其他嚴重的內科疾病，既往無放化療史。隨機分為2組。大分割三維適形同步放化療組(治療組)18例，男性13例，女性5例；年齡40～71歲，平均(60.8±3.3)歲；鱗癌10例，腺癌8例；周圍型14例，中心型4例；左肺11例，右肺7例；ⅢA期13例，ⅢB期5例；KPS評分，90分6例，80分8例，70分4例。常規分割三維適形同步放化療組(對照組)24例，男性16例，女性8例；年齡42～75歲，平均(62.5±2.8)歲；鱗癌13例，腺癌11例；周圍型16例，中心型8例；左肺14例，右肺10例；ⅢA期15例，ⅢB期9例；KPS評分，90分7例，80分9例，70分8例。治療前血常規、肝腎功能及心電圖均無明顯異常，無明確放化療禁忌證。2組一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1放射治療定位，患者取仰臥位，雙手交叉上舉置于頭頂，熱塑體膜固定，以金屬mark點標記三維激光燈參考點，平靜呼吸狀態下用飛利浦大孔徑CT以5 mm層厚進行螺旋增強掃描，上至環狀軟骨水平，下至雙側肋膈角連線水平，將定位CT圖像傳輸到CMS下的Xio計劃系統。勾畫靶區：肺內病變在肺窗中勾畫，縱隔病變在縱隔窗中勾畫。大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)包括肺部原發灶和區域轉移淋巴結(縱隔淋巴結最短徑≥1 cm或雖然最短徑<1 cm但同一部位腫大淋巴結多于3個)。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)為原發灶鱗癌GTV外擴0.6 cm，腺癌GTV外擴0.8 cm及縱隔轉移淋巴結GTV外擴0.5 cm，必要時根據原發灶和陽性淋巴結的位置進行個體化修正，如果影像學無明確受侵的證據，CTV不應超出解剖學邊界。計劃靶體積(planning target volume，PTV)為所有腫瘤在前后、左右方向CTV外擴1.0～1.2 cm，上1/4肺組織內及中心型肺癌CTV上下外擴1.0～1.2 cm，其他部位及周圍型肺癌CTV上下外擴1.5～2.0 cm；危及器官包括雙肺、脊髓、食管和心臟。處方劑量：治療組5 Gy/次，每周5次，總劑量60 Gy/12次，2～3周完成；對照組2 Gy/次，每周5次，總劑量60～66 Gy/30～33次，6～6.5周完成。鎖骨上區陽性淋巴結處方劑量2 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy。2組均要求95%等劑量線包繞PTV，限制雙肺V20(雙肺受照射劑量達20 Gy所占的體積)≤28%，脊髓最大劑量點<40 Gy，心臟V30(心臟受照射劑量達30 Gy所占的體積)<40%，心臟1/3體積受照射劑量≤60 Gy，食管V50(食管受照射劑量達50 Gy所占的體積)<50%。評估、驗證及實施：治療計劃需經主管醫師、主治醫師、物理師共同評估通過后方可開始治療，用ELEKTA-Synergy圖像引導直線加速器6MV-X線治療。患者在治療前先行錐形束CT(cone-beam computed tomography,CBCT)掃描，獲取掃描圖像，根據系統的匹配功能，將CBCT影像和計劃CT影像及其靶中心進行配準，獲得靶中心X、Y、Z 3個方向的誤差，規定誤差允許的范圍為2 mm，若治療前CBCT圖像和計劃CT圖像匹配3個方位誤差均≤2 mm，則直接實施治療。如果X、Y、Z任一方向誤差>2 mm，則及時糾正擺位誤差，將各方向誤差均縮小到2 mm以內方可實施治療。為提高放療精度，治療組患者每次放療前均進行CBCT掃描驗證，對照組患者每周進行1次驗證。

1.2.2化學治療注射用紫杉醇脂質體(南京思科藥業有限公司，商品名：力撲素，規格30 mg)；注射用順鉑(齊魯制藥，規格10 mg)。同步化療方案均采用：紫杉醇脂質體45 mg/m2，于放療開始第1天靜脈滴注，每周1次，治療組連用3周，對照組連用6周。同步放化療結束后1個月行紫杉醇+順鉑方案鞏固化療2～4個周期(紫杉醇脂質體135～175 mg/m2，第1天，順鉑20 mg，靜脈滴注第1～5天，21 d為1個周期)。紫杉醇脂質體預處理：用藥前30 min靜脈注射地塞米松5 mg。所有患者化療期間常規給予止吐、保肝及營養支持等藥物預防不良反應。在治療期間如果出現骨髓抑制給予口服升白細胞藥物或粒細胞集落刺激因子藥物皮下注射對癥處理。

1.3觀察指標①近期療效：通過CT影像學比較治療前后腫瘤大小的變化，根據實體瘤療效評價標準評價療效。完全緩解(complete response，CR)指所有目標病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)指基線病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；穩定(stable disease，SD)指基線病灶最大徑之和減少<30%或增加<20%，無新病灶出現，維持4周以上；進展(progressdisease，PD)指基線病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。②急性放射性損傷：依據美國放射腫瘤學協作組急性放射損傷分級標準，觀察骨髓抑制、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎情況。

1.4統計學方法應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用秩和檢驗和χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1隨訪結果隨訪截至日期2014年5月31日，中位隨訪時間9個月(4～16.5個月)，隨訪率為100%。42例患者全部順利完成同步放化療，治療組中有1例患者因4度骨髓抑制未繼續鞏固化療，其余17例中完成2個周期者3例，3個周期者5例，4個周期者9例。對照組中有1例同期放化療結束后發生遠處轉移而拒絕進一步治療，1例因骨髓抑制未繼續化療，剩余22例中完成2個周期者4例，3個周期者7例，4個周期者11例。

2.2近期療效治療組同步放化療后和鞏固化療后療效均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組組內同步放化療后與鞏固化療后療效差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3不良反應2組急性不良反應主要表現為骨髓抑制及1、2級放射性食管炎、放射性肺炎，無嚴重心臟、食管、肺、脊髓等急性放射性反應發生，無明顯的過敏反應及肝腎功能損傷發生。2組急性不良反應差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1　2組同步放化療后和鞏固化療后近期療效比較　(例數，%)

表2　2組不良反應發生率比較　(例數，%)

3討論

我國NSCLC約占肺癌的80%，因早期發現困難，多數患者確診時已屬局部晚期(Ⅲ期)，該期NSCLC是異質性大、治療最復雜、最具爭議和挑戰的疾病，只有少數患者可能從手術中受益，同步放化療已成為身體狀況好、不可手術局部晚期NSCLC患者的最佳治療模式。目前同步放化療的最佳結合模式仍無定論，因此探討如何能夠最有效地提高療效同時盡可能降低不良反應的同步放化療方案是局部晚期NSCLC治療領域內一個重要的研究方向，如放療劑量分割、化療方案、給藥劑量、給藥時機、給藥方式等問題。

提高腫瘤放療總劑量可以提高腫瘤局部控制率進而提高療效，提高局部控制率在局部晚期NSCLC的治療中尤為重要，目前常采用60～70 Gy的常規分割三維適形放療，由于殘存的腫瘤細胞會出現加速再增殖，導致多數腫瘤局部控制率差，加大放療總劑量可提高局部控制率進而提高總生存率，但也增加總治療時間。文獻報道通過延長治療時間來提高照射劑量是不可取的，治療時間超過6周，每延長1 d治療時間，生存率就減少1.6%；常規分割三維適形放療治療時間超過6周提高放療總劑量的空間不大[3-4]。大分割放療可通過增加放療單次分割劑量而縮短治療時間，減少腫瘤細胞加速再增殖，在盡可能短的時間給予足夠放射劑量，最大可能的殺傷腫瘤細胞，可以明顯提高腫瘤的生物有效劑量，有利于提高患者局部控制率[5-6]，同時減輕患者經濟負擔，緩解長期住院的精神壓力。

同步放化療一般選擇具有放射增敏作用且有效的抗腫瘤藥，第三代廣譜抗腫瘤藥紫杉醇脂質體由卵磷脂包裹紫杉醇，與普通紫杉醇療效相當[7-9]，但其不使用乙醇與聚氧乙烯蓖麻油的混合溶媒，有效地避免了蓖麻油引發的變態反應，大大減少了過敏反應發生率，同時也降低了外周神經毒性、肌肉關節痛、脫發等不良反應的程度[7-10]。其可以消除存在的亞臨床病灶及微小轉移灶，此外還具有放射增敏作用，主要通過抑制微管解聚，破壞腫瘤細胞的有絲分裂，導致腫瘤細胞死亡而發揮抗腫瘤作用[8,11]。

基于此，本研究采用圖像引導下大分割放療同步紫杉醇脂質體單藥化療加鞏固化療治療局部晚期NSCLC 18例，均順利完成同步放化療，因重度骨髓抑制而未行鞏固化療者僅1例，說明本研究方案大部分患者可耐受，患者依從性好，可行性強。本研究結果還顯示，同步放化療結束后治療組療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。采取大分割放療是本研究取得較高有效率的關鍵，圖像引導技術為大分割的開展提供了技術支持，其可達到進一步精確定位靶區，提高治療精度，減少正常組織的受照劑量，而大分割放療提高了治療生物劑量，進一步增加了放療生物效應[12]。此外，本研究結果還顯示，2組骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。急性不良反應主要為骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎，無嚴重的急性放射損傷發生，患者耐受性好，經對癥處理后多數可按計劃完成治療。

局部晚期NSCLC同步放化療后再加鞏固化療是否獲益，目前仍有爭議[13]。本研究2組組內同步放化療后與鞏固化療后療效差異均無統計學意義(P>0.05)，患者未能從鞏固化療中獲益，考慮原因有：①鞏固化療確實無益；②2組患者鞏固化療后有效率均較鞏固治療前顯示出增加趨勢，但本研究患者例數少，鞏固化療前后有效率差異而達不到統計學上的意義。

綜上所述，不可手術局部晚期NSCLC患者采用圖像引導大分割放療同步紫杉醇脂質體單藥化療的方案其耐受性良好，能提高近期療效，無嚴重近期并發癥發生，生活質量較高，有望延長生存期，但樣本量小，且遠期療效及晚期不良反應有待進一步觀察，我們期待更多的臨床試驗結果。

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(本文編輯：趙麗潔)

·論著·

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[中圖分類號]R734.2

[文獻標志碼]B

[文章編號]1007-3205(2015)07-0846-04

[收稿日期]2014-09-12；[修回日期]2014-11-19

[作者簡介]馬紅芳(1972-),女, 河北冀州人，哈勵遜國際和平醫院副主任藥師，從事臨床藥學研究。

*通訊作者。E-mail:xiachenhui888@126.com