維吾爾族和漢族女性散發(fā)性乳腺癌BRCA1及BRCA2基因單核苷酸多態(tài)性研究

通信作者：張巍，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤分子病理學(xué)，E-mail:zwyhr100@163.com。

·民族腫瘤學(xué)·

維吾爾族和漢族女性散發(fā)性乳腺癌BRCA1及BRCA2基因單核苷酸多態(tài)性研究

緱文斌， 王智， 苗娜， 張巍

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊830054)

摘要：目的研究新疆漢族及維吾爾族女性散發(fā)性乳腺癌患者BRCA1及BRCA2基因單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)的差異。方法收集新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)切除并經(jīng)病理確診為乳腺癌100例患者的活檢樣本,維吾爾族和漢族患者各50例。BRCA1基因引物設(shè)計(jì)參考NM_007300.3和NC_000017.11，BRCA2基因引物設(shè)計(jì)參考NM_000059.3和NC_000013.11,合成引物后對(duì)BRCA1及BRCA2基因SNP位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。結(jié)果在BRCA1-Exon10上有2個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(rs16941及rs16942)。BRCA1-Exon2內(nèi)含子上有1個(gè)突變位點(diǎn)(Introns1-1125)。BRCA2基因未檢測(cè)到基因多態(tài)性。BRCA1基因，rs16941位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型在漢族和維吾爾族患者中的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。rs16942位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型在漢族和維吾爾族患者中的分布頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。rs16941位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性[OR值(95%CI)分別為2.498(1.033～5.994)及6.519(1.606～26.464)]。rs16942位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性[OR值(95%CI)分別為2.368(0.995～5.637)及5.741(1.395～23.630)]。結(jié)論BRCA1基因，rs16941及rs16942位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型的分布頻率在漢族和維吾爾族患者中存在差異。rs16941及rs16942位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性。

關(guān)鍵詞:乳腺癌; BRCA1及BRCA2基因; 單核苷酸多態(tài)性; 種族差異

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技支疆計(jì)劃項(xiàng)目(201291172)

作者簡(jiǎn)介：緱文斌(1981-)，男，在讀碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤病理學(xué)。

中圖分類號(hào)：R737.9

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.03.007

[收稿日期：2014-10-20]

Research about single nucleotide polymorphisms of BRCA1 and BRCA2

gene between Han and Uyghur female patients with sporadic breast cancer

GOU Wenbin， WANG Zhi， MIAO Na, ZHANG Wei

(DepartmentofPathology,FirstAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,

Urumqi830054,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate differences in single nucleotide polymorphisms (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP) of BRCA1 and BRCA2 genes between Han and Uygur female patients with sporadic breast cancer in Xinjiang. MethodsWe collected biopsy samples of 100 patients who had undergone surgical removal and had been pathologically diagnosed as breast cancer sufferers, including 50 Uyghur and 50 Han in The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University. BRCA1 gene primer was designed according to NM_007300. 3 and NC_000017. 11. BRCA2 gene primer was designed according to NM_000059. 3 and NC_000013. 11. The gene sequencing of BRCA1 and BRCA2 was decided after synthetic primer. The data were analyzed by SPSS17.0 statistics software. ResultsThere were two locus(rs16941 and rs16942) of single nucleotide polymorphisms on the BRCA1-Exon10. Another a mutation locus (Introns1-1125) was found on BRCA1-Exon2 introns. BRCA2 gene polymorphism was not detected. Statistically significant differences were found in the frequency distribution of genotype AA, AG and GG on rs16941 (P=0.009) and rs16942 (P=0.017)of BRCA1 between Han and Uygur patients. Compared with the AA genotype, the susceptibility of Uyghur patients with breast cancer was increased in AG and GG genotypes (odd ratio (95% CI): 2.498 [(1.033-5.994) and 6.519 (1.606-26.464)]as well as in rs16942 locus (odd ratio (95% CI): 2.368 [(0.995-5.637) and 5.741 (1.395-23.630)]. The relationship between BRCA1 gene rs16941 and rs16942 locus and the clinical pathological characteristics were analyzed, whereas there were no statistical differences. ConclusionSignificant differences were found in the genotype AA, AG and GG on rs16941 and rs16942 of BRCA1 between Han and Uygur patients. In rs16941 and rs16942 locus, AG and GG genotypes might increase the susceptibility of Uyghur patients with breast cancer.

Key words： breast cancer; BRCA1 and BRCA2 gene; Single Nucleotide Polymorphisms; ethnic difference

新疆是我國(guó)維吾爾族最主要聚居區(qū)，維吾爾族乳腺癌患者在日常臨床工作中所占比重較大。近年來(lái)，維吾爾族婦女乳腺癌發(fā)病率逐年增高，且大多數(shù)發(fā)現(xiàn)較晚，以Ⅱ、Ⅲ期居多，嚴(yán)重地危害著婦女的身心健康。目前國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的易感基因主要有BRCAl/2、C-MYC、ORAI1、Rad-3相關(guān)蛋白(ATR)、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1(CHEK1)、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)、DNA修復(fù)基因XPF、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)、細(xì)胞周期素1(cyclinD1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR-2)及其受體基因等[1-5]，其中BRCAl及BRCA2基因與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，是乳腺癌最主要的易感基因。乳腺癌BRCA1及BRCA2基因作為腫瘤抑制基因，其結(jié)構(gòu)與功能的異常與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。而SNP與突變是基因結(jié)構(gòu)與功能改變的主要原因。乳腺癌BRCA1及BRCA2基因突變位點(diǎn)眾多，且不同種族的高發(fā)突變位點(diǎn)存在差異[6-8]，其中BRCA1基因以外顯子(exon)2、10、20的突變多見(jiàn)，BRCA2基因以外顯子(exon)11的突變多見(jiàn)[8]。本研究選擇100例散發(fā)性乳腺癌(50例漢族和50例維吾爾族)，對(duì)BRCA1的外顯子2、10、20及BRCA2的11號(hào)外顯子進(jìn)行SNP位點(diǎn)的檢測(cè)，旨在比較新疆漢族和維吾爾族乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因多核苷酸多態(tài)性是否存在差異,現(xiàn)報(bào)道如下。

1材料與方法

1.1標(biāo)本來(lái)源收集2004年12月-2014年3月由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)切除并經(jīng)病理醫(yī)師確診為乳腺癌的100例活檢樣本。維吾爾族和漢族乳腺癌患者各50例，年齡為27～76歲，平均年齡48歲。所有患者均為散發(fā)性乳腺癌患者，無(wú)明確腫瘤家族史。

1.2基因組DNA的提取方法將腫瘤組織蠟塊按5 μm厚度切片3～5張，收集于EP管中，按照基因組DNA提取試劑盒QIAamp DNA FFPE Tissue Kit(Qiagen，Cat#56404)說(shuō)明書進(jìn)行DNA提取。提取產(chǎn)物經(jīng)核酸蛋白定量?jī)xNanaDrop 2000檢測(cè)DNA濃度，1%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)DNA的完整程度。合格標(biāo)準(zhǔn)OD260/OD280>1.6,濃度>30 ng/μL,瓊脂糖凝膠電泳有主帶。

1.3PCR擴(kuò)增及基因型分析所有核酸序列位置編碼參考NCBI GenBank 中野生型 cDNA 序列 BRCA1(U14680.1)和 BRCA2(U43746.1)。BRCA1基因引物設(shè)計(jì)參考NM_007300.3和NC_000017.11，BRCA2基因引物設(shè)計(jì)參考NM_000059.3和NC_000013.11，序列詳見(jiàn)表1。合成引物后，收集質(zhì)檢合格的100例DNA樣本，在預(yù)先配置好的PCR反應(yīng)體系中進(jìn)行擴(kuò)增。反應(yīng)體系為30 μL，包括模板DNA模板0.6 μL，10×PCR緩沖液(含Mg2+)5 μL，10 mmol/L dNTP 混合物 0.6 μL，Pfu DNA聚合酶(Tiangen,EP101)0.3 μL，上、下游引物(10 μmol/L)各 0.6 μL。反應(yīng)條件: 95℃ 5 min; 95℃ 30 s，58℃ 30 s，72℃ 60 s，共40個(gè)循環(huán)。取PCR 產(chǎn)物 5 μL 經(jīng) 1.5% 瓊脂糖凝膠電泳鑒定，PCR產(chǎn)物利用Applied Biosystems 3730XL DNA Analyser測(cè)序。測(cè)序圖形用Chromas Pro 1.33軟件分析。

1.4數(shù)據(jù)分析所有核酸序列位置編碼參考美國(guó)NCBI GenBank 中野生型 cDNA 序列 BRCA1(U14680.1)和 BRCA2(U43746.1)。所檢測(cè)到的突變位點(diǎn)在乳腺癌信息中心網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)(Breast Cancer InformationCore，BIC) 比較，確定是否為新的突變位點(diǎn)。對(duì)其中發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，確定其是否符合遺傳平衡定律。進(jìn)一步利用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)變異位點(diǎn)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)， P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　PCR引物序列、反應(yīng)條件及擴(kuò)增條件

2結(jié)果

2.1BRCA1及BRCA2基因單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果在BRCA1-Exon10上有2個(gè)突變位點(diǎn)(rs16941及rs16942),均引起錯(cuò)義突變,導(dǎo)致rs16941位點(diǎn)谷氨酸(Glu)改變?yōu)楦拾彼?Gly),rs16942位點(diǎn)的賴氨酸(Lys)改變?yōu)榫彼?Arg)。在BRCA1-Exon2內(nèi)含子上有1個(gè)突變位點(diǎn)(Introns1-1125)。BRCA2基因未檢測(cè)到基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn),見(jiàn)表2。

2.2BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表2　BRCA1Exon10及BRCA1Exon2上SNP檢測(cè)突變位點(diǎn)信息

　　注：Glu：谷氨酸; Gly：甘氨酸; Lys：賴氨酸; Arg：精氨酸。

2.3BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)及Introns1-1125內(nèi)含子分型圖將PCR擴(kuò)增產(chǎn)物利用Applied Biosystems 3730XL DNA Analyser測(cè)序和基因型分析,測(cè)序圖形用Chromas Pro 1.33軟件分析,見(jiàn)圖1。

2.4BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)在維吾爾族和漢族患者中的分布rs16941位點(diǎn)在漢族和維吾爾族患者中有AA、AG、GG 3種基因型，漢族3種基因型的頻率分布為64%、30%、6%，維吾爾族3種基因型的頻率分布為36%、42%、22%，3種基因型的頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。相對(duì)于AA基因，AG和GG基因型可能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性，OR值(95%CI)分別為2.498(1.033～5.994)及6.519(1.606～26.464)。rs16942位點(diǎn)在漢族和維吾爾族患者中有AA、AG、GG 3種基因型，漢族3種基因型的頻率分布為62%、32%、6%，維吾爾族3種基因型的頻率分布為36%、44%、20%，3種基因型的頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。相對(duì)于AA基因型，AG和GG基因型可能增加維吾爾族乳腺癌發(fā)病的易感性，OR值(95%CI)分別為2.368(0.995～5.637)及5.741(1.395～23.630)，見(jiàn)表4。BRCA1Exon2 Introns1-1125位點(diǎn)僅漢族中1例病人發(fā)生內(nèi)含子突變，無(wú)臨床意義。

A：BRCA1Exon10 rs16941位點(diǎn)AA基因分型圖；B：BRCA1Exon10 rs16941位點(diǎn)AG基因分型圖；C：BRCA1Exon10 rs16941位點(diǎn)GG基因分型圖；D：BRCA1Exon10 rs16942位點(diǎn)AA基因分型圖；E：BRCA1Exon10 rs16942位點(diǎn)AG基因分型圖；F：BRCA1Exon10 rs16942位點(diǎn)GG基因分型圖；G：BRCA1Exon2 內(nèi)含子Introns1-1125位點(diǎn)TT基因分型圖；H：BRCA1Exon2 內(nèi)含子Introns1-1125位點(diǎn)GT基因分型圖

圖1　BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)及Introns1-1125內(nèi)含子分型圖

3討論

BRCA1定位于人類17號(hào)染色體q21，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并有很高的外顯率。BRCA1是一種腫瘤抑制基因，在染色體上的跨度大約為100 kb，編碼區(qū)為55.5 kb，含高達(dá)41.5的Alu重復(fù)序列，含24個(gè)外顯子。BRCA1作為抑癌基因在基因表達(dá)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因突變及DNA 損傷和修復(fù)等多個(gè)方面發(fā)揮作用，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[9]。BRCA2基因定位于13號(hào)染色體q12，在染色體上的跨度大約為70 kb，其中編碼區(qū)含有10 987 bp，且富含AT(約64%)，其基因序列與BRCA1無(wú)明顯關(guān)系。BRCA2由27個(gè)外顯子組成，BRCA2與雙鏈DNA損傷修復(fù)有關(guān)，但具體作用模式與機(jī)制仍不清楚[9]。 當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，發(fā)生遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌的概率也明顯增加[10]。

SNP是繼限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性、DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)性之后出現(xiàn)的第三代遺傳標(biāo)記。SNP是疾病易感性、藥物敏感性等生物性狀差異的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。因此SNP的相關(guān)研究將會(huì)為疾病的診斷、預(yù)防和治療等個(gè)體化醫(yī)療發(fā)展提供重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與SNP位點(diǎn)和易感基因的突變個(gè)數(shù)及其本身的危險(xiǎn)性呈高度相關(guān)，突變個(gè)數(shù)越多，突變的SNP位點(diǎn)和易感基因的危險(xiǎn)性越高，發(fā)生乳腺癌的概率也就越大[7]。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)BRCA1基因SNP多態(tài)性位點(diǎn)超過(guò)120個(gè)，其中10個(gè)位于BRCA1基因的編碼區(qū)[5]。而不同民族、不同地區(qū)乳腺癌BRCA1基因SNP位點(diǎn)改變也不盡相同，SNP作為乳腺癌的易感因素對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用也不盡相同。Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)rs1271572位點(diǎn)的TT基因型能增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)且與較差的預(yù)后密切有關(guān)。Vahtefist等[12]研究顯示，Pro24Ser和ValS07Met等位基因的SNPs能夠降低乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。孫剛等[13]對(duì)新疆維吾爾族乳腺癌BARD1基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，Pro24Ser(C/T)、Arg378Ser(G/C)及Val507Met(G/A)位點(diǎn)的SNPs改變能夠顯著降低新疆地區(qū)維吾爾族早發(fā)性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且各位點(diǎn)之間存在顯著的協(xié)同作用和交互作用。

本研究選擇50例漢族及50例維吾爾族乳腺癌患者作為研究對(duì)象，對(duì)其BRCA1及BRCA2基因SNP位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序，比較其在漢族及維吾爾族乳腺癌患者中是否存在差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在BRCA1Exon10上有2個(gè)突變位點(diǎn)(rs16941及rs16942),均引起錯(cuò)義突變，導(dǎo)致rs16941位點(diǎn)谷氨酸(Glu)改變?yōu)楦拾彼?Gly)，rs16942位點(diǎn)的賴氨酸(Lys)改變?yōu)榫彼?Arg)。1例漢族乳腺癌患者BRCA1-Exon2內(nèi)含子上有1個(gè)突變位點(diǎn)(Introns1-1125)。BRCA2基因未檢測(cè)到基因多態(tài)性。BRCA1基因，rs16941位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型在漢族和維吾爾族患者的頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。rs16942位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型在漢族和維吾爾族患者的頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。rs16941位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性[OR值(95%CI)分別為2.498(1.033～5.994)及6.519(1.606～26.464)]。rs16942位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型能增加維吾爾族乳腺癌患者的易感性[OR值(95%CI)分別為2.368(0.995～5.637)及5.741(1.395～23.630)]。因此，BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)的AA、AG、GG 3個(gè)基因型在漢族和維吾爾族患者間存在差異。相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型改變可能與維吾爾族乳腺癌發(fā)病的易感性增高有關(guān)。Cox等[6]研究發(fā)現(xiàn)攜帶稀有等位基因C的野生型BRCA1基因的rs16942位點(diǎn)能降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR值0.86, 95%CI 0.77～0.95)。Luisel等[14]研究發(fā)現(xiàn)rs16941位點(diǎn)與乳腺癌易感性之間無(wú)明確的關(guān)系。上述研究與本研究結(jié)果不一致，可能與SNP在不同的民族、地區(qū)的分布及研究對(duì)象的選取及標(biāo)本量較小等有關(guān)。

綜上所述，本研究對(duì)50例漢族及50例維吾爾族乳腺癌BRCA1及BRCA2基因進(jìn)行SNP位點(diǎn)測(cè)序，并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。BRCA1基因rs16941及rs16942位點(diǎn)，相對(duì)于AA基因型，AG、GG基因型改變可能與維吾爾族乳腺癌的發(fā)病易感性增高有相關(guān)性。但是，因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^小，且選擇研究的對(duì)象均為散發(fā)性乳腺癌,因此要詳細(xì)闡明乳腺癌BRCA1基因與SNP的關(guān)系，還需要對(duì)不同地區(qū)、不同種族進(jìn)行多位點(diǎn)、大樣本的深入細(xì)致的研究。

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(本文編輯楊晨晨)