甲狀腺過氧化物酶抗體對孕婦甲狀腺功能及不良妊娠的影響

周紅，陳鵑，梁小妍

（1.上海同濟醫學院，上海 200092；2.上海市第一人民醫院寶山分院，上海 200940）

妊娠對甲狀腺功能有顯著影響。妊娠期間，隨著雌激素、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的增加，孕婦的甲狀腺功能也發生變化；自孕6 周開始，甲狀腺結合球蛋白（TBG）水平逐漸增加，促甲狀腺激素（TSH）水平逐漸下降；孕婦的甲狀腺功能在一個新水平達到平衡；若甲狀腺功能失代償，常發生甲狀腺功能異常，并導致孕中晚期不良妊娠結局，相應患病率增高，如流產、死胎、早產、先兆流產、先兆早產等，對母胎造成嚴重不利影響。甲狀腺過氧化物酶（TPO）參與甲狀腺素的合成，當甲狀腺存在自身免疫功能紊亂時，可產生特異性自身抗體如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），參與甲狀腺組織的破壞過程，可能會加重甲狀腺功能異常。本研究將早孕期產檢甲狀腺功能正常、TPOAb陽性的孕婦與TPOAb陰性的孕婦分組進行比較，探討TPOAb對孕中晚期甲狀腺激素及不良妊娠的影響。

資料與方法

一、研究對象

研究對象來源于2012年7月至2013年12月在上海市第一人民醫院寶山分院產檢的單胎孕婦，年齡范圍19～39歲，排除既往甲狀腺疾病病史、自身免疫性疾病、嚴重的內外科疾病（如高血壓、糖尿病、腎炎等）。孕12周之前首次產檢時晨取空腹靜脈血，行游離甲狀腺素（FT4）、TSH 及TPOAb 檢測，將TSH、FT4正常、TPOAb陽性的96例孕婦設為觀察組，同期選取TSH、FT4正常、TPOAb陰性的96例孕婦作為對照組，每6周檢測TSH、FT4水平，孕28周后至少檢測1次。兩組孕婦年齡、產次、產檢的醫護人員基本一致，兩組年齡行t檢驗，呈正態分布，均值采用單因素方差分析比較，差異無統計學意義（F＝0.109，P＞0.05），兩組資料具有可比性。

二、方法

1.檢測指標測定：標本中TSH 及FT4水平應用固相化學發光酶免疫法進行測定，TPOAb應用化學發光法測定，測定試劑均來自美國BECKMAN COULTER 公司。TSH、FT4、TPOAb檢測均由上海市第一人民醫院寶山分院檢驗科獨立完成。

2.診斷標準：參考值：TPOAb≤9 mU／L；TSH：早 孕 期：0.1～2.5 mU／L，中 孕 期：0.2～3.0mU／L，晚孕期：0.3～3.0 mU／L；FT4：7.86～14.41pmol／L。

單純性甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準：TPOAb升高，TSH、FT4均正常范圍內。妊娠期臨床甲狀腺功能減退（甲減）的診斷標準：血清TSH＞參考值上限，血清FT4＜14.41pmol／L；妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）的診斷標準：血清TSH＞參考值上限，血清FT4：7.86～14.41pmol／L；低甲狀腺素血癥：血清FT4＜7.86pmol／L，血清TSH 正常。甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥的 診 斷 標 準 以2012 年5 月 滕 衛 平 等［1］編 寫 的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》為診斷依據；流產、死胎、早產、先兆流產、先兆早產的診斷標準，均以謝幸、茍文麗主編［2］的《婦產科學》（第8版）為診斷依據。

三、統計學方法

釆用SPSS 20.0統計軟件包進行數據處理。計數資料以百分率（%）表示，并行卡方檢驗；計量資料以平均值±標準差表示，并行t檢驗或單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

在觀察組（n＝96）中，甲狀腺功能異常有17例，發生率為17.7%，僅TSH 升高發生為主；對照組（n＝96）中甲狀腺功能異常有7 例，發生率7.3%，兩組比較差異有統計學意義；其中TSH 升高例數（僅TSH 升高組和TSH 升高并FT4降低組）明顯高于對照組，差異有統計學意義。（表1）。

二、兩組不良妊娠發生情況的比較

觀察組中不良妊娠發生率為30.2%，對照組為13.5%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；其中流產死胎率、早產率顯著高于對照組，先兆流產及先兆早產率亦高于對照組。（表2）。

三、三組孕婦孕中晚期不良妊娠事件發生率比較

按照TPOAb及TSH 情況分為三組：TPOAb陽性且TSH 正常組（即觀察組中孕中晚期TSH正常的孕婦）83 例，TPOAb陰性且TSH 正常組（即對照組中孕中晚期TSH 正常的孕婦）92 例，TPOAb陽性且TSH 升高組（即觀察組中孕中晚期TSH 升高的孕婦）13 例。三組產次、孕前體重基本一致，年齡行t檢驗，均呈正態分布，并采用單因素方差分析比較，前兩組差異無統計學意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性，TPOAb陽性且TSH 正常組與TPOAb陰性且TSH 正常組相比較，不良妊娠事件的發生率顯著增高（26.5%vs.12.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）；后組年齡行單因素方差分析P＜0.05，故TPOAb陽性且TSH 升高組的不良妊娠發生率雖明顯高于其余兩組，但可能存在年齡因素影響，其統計結果的意義不大。（表3）。

表1 兩組孕婦甲狀腺功能變化比較［n（%）］

表2 兩組孕婦不良妊娠發生情況比較［n（%）］

表3 三組孕婦不良妊娠發生率比較［（±s），n（%）］

表3 三組孕婦不良妊娠發生率比較［（±s），n（%）］

注：與TPOAb-TSH 正常組比校，＊P＜0.05

組 別 例數 平均年齡（歲）不良妊娠率TPOAb＋TSH 正常 83 29.5±2.8 22（26.5）＊TPOAb-TSH 正常 92 28.6±3.5 11（12.0）TPOAb＋TSH 升高 13 33.4±3.4 7（53.8）＊

討 論

一、TPOAb與孕中晚期甲狀腺疾病

TPOAb是檢查甲狀腺自身免疫性疾病的較敏感指標，TPOAb能導致甲狀腺的自身免疫功能紊亂，進而影響甲狀腺功能，導致一系列甲狀腺疾病。妊娠期婦女自身處于低免疫狀態，更易發生甲狀腺疾病。

本文結果顯示，孕早期甲狀腺功能正常的孕婦，若存在TPOAb陽性，在孕中晚期將發生更多的甲狀腺功能異常變化，發生率達17.7%；并以TSH 上升為主，主要表現為甲減或亞臨床甲減，其發生率較TPOAb陰性的孕婦增加2.4倍。Negro等［3］研究結果也表明，甲狀腺功能正常的TPOAb陽性孕婦可發生甲狀腺功能受損。TPOAb可能是甲狀腺功能受損的一個敏感指標。妊娠早期發現TPOAb陽性的孕婦，可能在妊娠前或妊娠早期就已經發生甲狀腺功能隱性損傷，妊娠中晚期對甲狀腺素的需求增加，受損的甲狀腺功能無法滿足機體需要，則可出現臨床甲減或亞臨床甲減。

二、TPOAb與不良妊娠事件

本觀察顯示，TPOAb陽性的孕婦孕期發生較多不良妊娠，如流產死胎、早產發生率顯著增加，先兆流產及先兆早產率也明顯增高。由此可見，TPOAb的存在與不良妊娠事件密切相關，易導致流產、死胎或早產。其結果與Thangaratinam 等［4］的研究結果相一致。

關于TPOAb致不良妊娠的發病機制，目前尚不明確。而本研究發現，觀察組中孕中晚期TSH升高的病例顯著增高，并伴隨著較高的不良妊娠事件的發生；而蔣芳等［5］研究也表明，將甲狀腺功能控制在正常范圍內，妊娠不良結局的發生率則無明顯增加；推測，TPOAb 可能通過降低甲狀腺激素水平，從而導致妊娠不良結局。TSH 是反映甲狀腺功能的敏感指標，孕期需密切隨訪TSH 水平，一旦發現TSH 升高，給予及時治療，使TSH 控制在允許范圍內［6］。本研究還將TPOAb陽性TSH 正常的孕婦83例，與TPOAb陰性TSH 正常的孕婦92例進行比較，發現即使整個孕期TSH 均正常，即排除了TSH 對不良妊娠的影響，TPOAb陽性組發生不良妊娠事件仍高于陰性組（26.5%vs.12.0%），提示TPOAb可以直接導致妊娠不良妊娠事件。Korevaar等［7］研究表明，TPOAb可能是導致妊娠不良結局的一個獨立因素。劉利華等［8］總結了TPOAb導致不良妊娠事件的4種發生機制：（1）抗體直接損害胎盤組織；（2）甲狀腺激素水平相對低下；（3）自身免疫異常；（4）常伴高齡妊娠。由此看來，TPOAb可通過多種途徑，導致不良妊娠事件的發生。

三、TPOAb與干預治療

目前我國指南中推薦對于TPOAb陽性者，孕期給予定期隨訪TSH，若TSH 升高則給予左旋甲狀腺素片治療；但對于單純TPOAb陽性者不推薦也不反對給予干預治療［1］。結合本研究結果，單純TPOAb陽性者不良妊娠發生率亦明顯增高，故建議單純TPOAb陽性者即使甲狀腺激素正常，也應進行干預治療。Negro 等［9］和Thangaratinam 等［4］用左旋甲狀腺素片進行激素替代治療，能夠有效降低流產和早產幾率。但國內尚缺乏足夠循證醫學依據，治療方法及療效尚有爭議，有待進一步研究。

綜上所述，孕早期發現的單純TPOAb陽性孕婦，妊娠中晚期發生甲狀腺功能異常明顯增多，不良妊娠事件顯著增多。TPOAb 不僅降低甲狀腺激素，從而導致不良妊娠結局，而且TPOAb能直接導致不良妊娠。TPOAb還與不孕有相關性［10］，故應早孕期甚至孕前行甲狀腺功能及TPOAb檢測，重視單純性TPOAb陽性孕婦，建議對單純性TPOAb陽性的孕婦，給予左旋甲狀腺素片治療。本文樣本數量有限、流產早產等不良妊娠發生率低，對統計學效度有一定影響，但與國內外多種研究結果相似，故有一定統計學意義。對于單純性TPOAb陽性孕婦干預措施尚需一定循證醫學證據支持。

［1］ 滕衛平，段濤，寧光，等.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28：354-371.

［2］ 謝幸，茍文麗.婦產科學［M］.第8版.北京：人民衛生出版社，2013：47，48，59，120.

［3］ Negro R，Formoso G，Magnieri T，et al.Levothyroxine treatment in thyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2587-2591.

［4］ Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth：Meta-analysis of evidence［J］.British Med J，2011，9，342：d2616.

［5］ 蔣芳，高勁松，馬良坤，等.妊娠合并甲狀腺功能減退癥規范激素替代治療后的妊娠結局［J］.生殖醫學雜志，2013，22：836-840.

［6］ 魏慧生.116例單純甲狀腺自身抗體陽性孕婦妊娠期的動態觀察［J］.中國藥物經濟學，2014，1：114-115.

［7］ Korevaar TI，Schalekamp-Timmermans S，de Rijke YB，et al.Hypothyroxinemia and TPO-antibody positivity are risk factors for premature delivery：the generation R study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98：4382-4390.

［8］ 劉利華，徐勇.甲狀腺自身抗體與妊娠不良結局的關系研究進展［J］.醫學信息，2014，27：624-625.

［9］ Negro R，Formoso G，Mangieri T，et al.Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：2587-2591.

［10］ 吳潔.甲狀腺功能與女性生殖［J］.生殖醫學雜志，2012，21：176-179.