TrkB與腫瘤侵襲轉移的研究進展

呂 博 陳艷華

（南華大學附屬第二醫院腫瘤內科，湖南 衡陽 421000）

TrkB與腫瘤侵襲轉移的研究進展

呂 博 陳艷華

（南華大學附屬第二醫院腫瘤內科，湖南 衡陽 421000）

腫瘤是威脅人類健康最主要病種之一，其臨床危害性主要體現在腫瘤細胞高侵襲轉移性和難治性。因此，加深對腫瘤侵襲轉移機制的進一步認識和了解，可有效提高腫瘤患者臨床療效。相關醫學研究認為，酪氨酸激酶受體B（TrkB）表達與腫瘤細胞侵襲轉移有密切關系，腦源性生長因子（BDNF）/TrkB信號轉導通路激活賦予失巢凋亡抑制能力、血管生成等能力，為其擴散到遠隔部位繼續生長提供基礎條件。本研究旨在通過對TrkB信號轉導通路在腫瘤侵襲轉移過程中的作用進行綜述，為臨床治療提供參考意見。

酪氨酸激酶受體B；腫瘤；侵襲轉移

相關醫學研究結果發現[1]，Trk信號轉導通路在腫瘤病情發展過程中，具有重要調控作用。其作為原癌基因，是促使纖維細胞發生惡性轉化的重要參與機制。Trk家族成員的胞內區有高度同源性，目前已知的該家族編碼的NT受體有TrkA、TrkB和TrkC，其對應的配體分別是：神經生長因子（NGF）、腦源性生長因子（BDNF）和NT4/5，其中 BDNF對TrkB活性最高。近年來，關于腦源性生長因子（BDNF）/TrkB信號轉導通路在不同類型腫瘤中的表達及其與腫瘤侵襲轉移關系，尚未得出明確的結論。在已經發表的醫學研究論文中，關于TrkB與卵巢癌、胰腺癌、前列腺腫瘤、肝癌、胃癌和頭頸部鱗狀細胞癌等腫瘤疾病的侵襲轉移之間的關系進行闡述，在相關方面已取得一定成就。本文就腫瘤侵襲轉移相關內容最新研究進展作一綜述。

1 TrkB信號轉導通路機制

TrkB及周圍區域被激活之后，可以促進細胞內Ca2+釋放，釋放的Ca2+可以起到激活PLC-γ通路的作用。另一方面，BDNF作用于位于神經突觸前、后膜的TrkB受體，使下游 PI3K/mTOR信號通路激活并提高局部區域蛋白質合成相關能力；TrkB可以通過與actin/Myo6/ GIPC1復合物進行結合，達到激發含有神經遞質的突觸小泡運動增加，增強突觸間的信息傳遞的作用[2-3]。還有最后一點，其他小分子離子由于電壓依從性的特點，可以通過陽離子通道激活TrkB。不論是Ca2+釋放激活PLC-γ通路，亦或是小分子通過陽離子通道激活TrkB，都可以導致下游不同信號通路的級聯反應，為腫瘤細胞侵襲轉移提供理論依據。

2 TrkB 信號轉導通路在腫瘤侵襲轉移中的作用

Trk的不同表達意義反映了腫瘤生成過程中復雜的調控機制和環境影響因素利用基因轉染過表達TrkB的NB細胞。在已經發表的相關醫學論文中，已明確指出，當神經母細胞瘤（NB）組織中TrkA和TrkC過度表達時，患者預后情況較TrkB和BDNF過度表達時預后更好，且往往當TrkB和BDNF過度表達時則提示預后不良，嚴重影響患者生存質量[4]。

相關研究結果表明，上皮細胞表達TrkB具有抗失巢凋亡的能力，又稱為錨定依賴型細胞死亡。在腫瘤疾病發生過程中，惡性腫瘤細胞從瘤體脫落后并不會發生失巢凋亡，而是通過某種途徑遷移到其他部位之后再次生長。那么，我們可初步得出結論，失巢凋亡抑制是轉移的癌細胞在循環系統中再生存的基礎[5]。而相關研究也指出，惡性腫瘤細胞失巢凋亡抑制能力是在TrkB信號轉導通路通過上調肝細胞生長因子（HGF）及其受體c-met實現的。簡而言之，惡性腫瘤細胞脫落遷移再生長與TrkB信號轉導通路有直接關系。

Yu等[6]研究也發現，在卵巢上皮性癌組織和細胞株中TrkB均過度表達，與此同時，TrkB 過度表達并可以激活PI3K/Akt途徑，從而使惡性腫瘤細胞抗失巢凋亡能力進一步增強。在臨床工作中發現，卵巢癌患者TrkB過度表達程度與腫瘤分期、預后等情況息息相關，當患者TrkB高表達時，則該患者分化情況及預后情況均較其他患者更差。在TrkB介導下惡性腫瘤細胞失巢凋亡抑制能力決定腫瘤患者高侵襲性、高轉移性特質，腫瘤細胞發生失巢凋亡抑制也是腫瘤細胞侵襲轉移的基礎[7]。

在NB中，BDNF/TrkB信號通路誘導缺氧誘導因子-1（HIF-1）生成增加，繼而VEGF生成異常增多，最終腫瘤血管生成能力增強。高侵襲性腫瘤的最主要特點是耐受缺氧，缺氧條件又會誘導TrkB在多種類型腫瘤均表現出過度表達，從而決定了惡心腫瘤細胞高侵襲轉移的特性。

3 以Trk信號通路分子為靶標治療腫瘤

在中外醫學專家的努力下，Trk信號通路在惡性腫瘤生成機制中的重要作用越來越受到臨床重視。目前處于試驗階段的藥物均是把抑制藥物的靶向定位于Trk胞內TK區域，但有鑒于Trk家族高度同源，現有實驗中尚無TrkA、TrkB和TrkC針對性阻斷劑[8]。筆者所獲悉處在臨床試驗的Trk抑制劑包括 CEP-751和CEP-701（來妥替尼）等。

4 小 結

綜上所述，腫瘤高侵襲性、轉移性均是通過TrkB信號轉導通路激活血管生成、失巢凋亡抑制等能力而產生的。在該理論下所研制的Trk抑制劑也為臨床治療提供新途徑，有助于癌癥早期診斷準確性的提高，也可進一步提高癌癥患者臨床療效，改善預后情況[9-14]。

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表1 2組患者妊娠結局比較[n（%）]

Anna等[6]1項針對183例妊娠合并甲狀腺功能減退的研究表明，若孕婦TSH水平高于2.5 mU/L，則流產、早產、貧血、低體質量兒等不良結局發生率明顯高于正常孕婦。Alalovich等[7]1項17356例的多中心大樣本的研究提示血清TSH＞2.5 mU/L，FT4正常的亞臨床甲減患者，早產、流產的發病率升高3倍，低體質量兒發生率升高3.5倍，貧血發生率升高1.5倍，低體質量兒發生率升高3.5倍。前期控制組與前期未控制組比較，前期控制組早產、妊高征、貧血、流產、低體質量兒、胎兒窘迫、死胎的發生率均高于前期未控制組，與以往研究一致。

近年來，國內外學者將血清TSH濃度＞2.5 mU/L的，總T4水平正常的患者定義為亞臨床甲減[10-16]，Casey[17]等針對178例亞臨床甲減妊娠婦女進行研究，結果顯示亞臨床甲減較正常妊娠婦女流產發生率升高3.57倍；分析原因可能是甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能不良共同作用的結果。本研究因實驗資料數量的限制，未進行亞臨床甲減的分析，尚待后來學者進一步研究探討。

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