干擾素-β治療多發性硬化癥療效的Meta分析

許國巖趙國華王積坤李 瑩苗 雨王曉歡葛星野劉 信▲

1.遼寧陸軍預備役高炮一師醫院，遼寧沈陽 110001；2.遼寧省腫瘤醫院大腸外科，遼寧沈陽 110042

干擾素-β治療多發性硬化癥療效的Meta分析

許國巖1趙國華2王積坤1李 瑩1苗 雨1王曉歡1葛星野1劉 信2▲

1.遼寧陸軍預備役高炮一師醫院，遼寧沈陽 110001；2.遼寧省腫瘤醫院大腸外科，遼寧沈陽 110042

目的 研究干擾素-β與多發性硬化癥療效之間的關系。 方法 檢索納入9篇（從2001～2010年）國際和國內有關干擾素治療多發性硬化癥的文獻，應用隨機效應模型和固定效應模型進行綜合的定量分析，軟件為RevMan5.0。 結果 干擾素-β治療多發性硬化癥復發的療效的RR值為0.79，95%CI（0.66～0.94）；發熱癥狀的RR值為2.45，95%CI（1.57～3.80），P＜0.01；注射部位反應的RR值為5.11，95%CI（3.77～8.09），P＜0.01。 結論 干擾素-β治療多發性硬化癥，可明顯緩解發病情況，可以改善預后。

干擾素-β；治療；多發性硬化癥；療效；Meta分析

多發性硬化癥是一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，青中年多見。多發性硬化癥的初期不易被檢查出來。如視力模糊或復視，有一定部位的肌肉僵硬，乏力，喪失控制力，行走困難觸覺，痛覺等。每個癥狀出現后又會消失，又反復發作，惡化，直至最后自殘，臥床不起。通常把MS分為4種亞型復發緩解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發進展型MS（secondary-progressive MS，SPMS1、原發進展型MS（primary-progressive MS，PPMS）及進展復發型MS（progressive-relapsing MS，PRMS)。其中RRMS最為常見，約占80%～85%，目前沒有治療此病的特效藥物。不過現在不少研究認為干擾素可以緩解多發性硬化癥的癥狀。因此采用Meta分析來確定干擾素-β治療多發性硬化癥的療效。為此，我們對國際和國內2001年以來發表的9篇有關干擾素對多發性硬化癥療效之間的關系的病例對照研究的文章進行Meta分析，旨在評價干擾素-β治療與多發性硬化癥之間的關系，為治療和改善多發性硬化癥提供理論依據。

1　材料的選擇

1.1文獻的選擇標準

文獻為病例對照試驗，每篇文獻按照病例對照的設計要求進行研究設計，試驗組給予干擾素-β治療，對照組給予安慰劑；病例數量不限，病例與對照的匹配方式不限，文章中要有確切的病例人數和對照人數。按照Cochrane協作網制定的系統評價員手冊4.2.6版所描述的文獻質量評價標準，對所納入的研究進行方法學質量評價，包括樣本量的計算、隨機方案產生方法、分配方案隱蔽、盲法設計、退出/失訪報道、基線的可比性及意向性分析等。排除其余現況研究的文獻，剔除重復發表、研究質量差、未按照病例對照要求進行設計、數據少或不全的文獻。

1.2病例選擇標準

研究對象：臨床診斷為多發性硬化癥患者，EDSS評分為3.0～6.5的SPMS患者（SPMS定義為疾病繼發于臨床或影像學已確診的RRMS，疾病進展持續至少6個月）；所有患者不考慮性別、年齡、種族、國籍，殘疾評分用EDSS（expanded disability status scale，EDSS）評分標準。

1.3檢索文獻

計算機檢索中國學術期刊網（CNKI）全文數據庫（2001～2010年）、重慶維普（VIP）中文科技期刊全文數據庫（2001～2010年）、萬方科技期刊全文數據庫（2001～2010年）。PUMBED（2001～2010年），springerlink（2001～2010年），OVID（2001～2010年），Cochrane library，并對網上學術會議，報刊文獻等進行相應的檢索，檢索詞干擾素治療、多發性硬化癥、十年以內的文章、RCT、病例對照研究，共檢索到9篇符合納入標準的文章。

1.4確定納入的文獻

文獻的篩選納入嚴格按照病例對照研究的標準進行，若有可疑文獻則另找一人進行討論。最后，共納入9篇文獻。

1.5統計學方法

數據用RevMan5.0分析軟件進行一致性檢驗，如果各個文獻的研究結果之間沒有差異則用固定效應模型，若有則用隨機效應模型[2]。計算合并RR值及可信限，畫出森林圖，并進行倒漏斗分析。

2　結果

文獻的篩查和數據的提取由兩個研究小組的獨立完成，意見不同時由集體討論，最后確定9篇文獻。

2.1文獻的描述

在納入的9篇文獻[1-9]中成組設計的，病例對照文獻有3篇，分別為第4、8、9篇；1∶1配對的文獻有1篇，分別為第5篇；RCT的文獻有6篇，分別為第1、2、3、6、7篇。累計病例共1374例，累計對照共1281例。其中還有4篇文獻描述了干擾素-β治療多發性硬化癥的安全性分別是3、6、7、8篇。見表1。

2.2一致性檢驗

應用Revman5.0軟件進行一致性檢驗（x2=51.77，P＜0.01），表明這9篇文獻不同質。采用隨機效應模型進行分析。結果合并RR值為0.79，95%CI為0.66～0.94，不包括1，P＜0.01，說明干擾素-β治療多發性硬化癥療效有顯著性意義。見圖1，2。

2.3Meta結果分析

（1）干擾素-β治療RRMS的復發率44.7%（615/1374），安慰劑治療組為59.6%（764/1281）。干擾素-β組的復發率較安慰劑組低，用干擾素-β可使疾病的復發率降低15%。NNT（number needed to treat）為7。表示要避免1例RRMS患者在治療期間復發，需治療7例RRMS患者。

（2）干擾素-β治療不良反應發生率：有4篇文獻描述了干擾素-β治療多發性硬化癥的安全性分別是3、6、7、8篇。但是由于評價安全性的指標很多，所以只選擇有在文獻中重復提到的給予Meta分析。所納入研究（3，6，7篇）均報道了發熱癥狀。干擾素-β組的發生率為15.6%，安慰劑組為6.5%。Meta分析顯示各研究間無異質性存在。合并效應量RR值為2.45，95%CI（1.57，3.80）。P＜0.01，兩組間發熱癥狀發生率差別有統計學意義。NNT=9，說明用干擾素β治療9例RRMS患者，治療期間會有1例出現發燒癥狀。所有研究均有注射部位反應的報告。3項研究（367例）采用皮下注射的途徑, 干擾素-β組的發生率為39.1%，安慰劑組為7%。Meta分析顯示各研究間無質性存在。合并效應量RR值為5.11，95%CI（3.77，8.09）。兩組間發熱癥狀發生率差別有統計學意義。NNT=3，說明用干擾素B治療3例RRMS患者，治療期間會有1例出現注射部位反應癥狀。另外，干擾素-β治療組的白細胞減少、寒戰與肌痛、轉氨酶升高等發生率均高于安慰劑治療組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見圖3，4。

圖2　文獻漏斗圖

圖3　干擾素-β治療不良反應中的發熱癥狀

3　討論

圖4　干擾素-β治療不良反應中的注射部位反應癥狀

干擾素-β（IFN-β）是機體細胞分泌的一種糖蛋白，具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調節的作用，已用于肝炎、腫瘤和某些自身免疫病的治療。該物質可以通過抑制抗原遞呈和恢復細胞因子之間的平衡、下調細胞表面粘附分子和趨化分子的表達及誘導T 細胞凋亡等途徑而改變疾病的過程，發揮其治療作用。干擾素β也可通過預防和治療病毒感染的機制使MS 復發頻率下降、改變病毒感染在病理損傷中的作用，起到治療作用[10-13]。 本次分析中兩者聯系的強度合并RR值為0.78＜1。95%CI為0.66～0.92，不包括1，如圖1所示，則表明干擾素治療與多發性硬化癥療效之間有顯著性意義。及時使用干擾素-β可以有利于MS的治療，并有助于判斷預后。Meta分析本質上是一種觀察性研究，是對以往發表的論文進行總結分析，由于各種條件的限制，在每一步驟上都有可能產生偏倚，所以對分析結果解釋和評價要尤為慎重。

在本次Meta分析共納入國際和國內公開發表的從2001年到現在為止的9篇文獻，用國際MS的診斷標準確定病例，所以診斷錯誤偏倚的可能性較小。共有3篇是病例對照研究，其中有1篇是1∶1配對，病例組與對照組均來自同一人群，且有良好的可比性，病例組和對照組均為MS的患者。另有6篇為成組設計的病例對照研究，病例與對照來自同一人群，也具有良好的可比性，病例和對照也均符合要求。圖2漏斗圖所示，圖形并不對稱，提示可能存在發表偏倚，原因可能是有一篇文獻樣本數較小，另外小樣本研究使研究方法學的質量偏低，所以在一定程度上可能夸大了干擾素治療對多發性硬化癥療效。

綜上所述，本次Meta分析在一定程度上說明了干擾素β治療與多發性硬化癥療效之間的聯系有顯著性意義，且定量描述了強度的大小，揭示了兩者之間的關系，雖可能有一些偏倚影響了本次分析，但是同樣可以提示人們使用干擾素β對于多發性硬化癥的治療和控制有益[14-15]，同時也希望人們可以早期發現，早期治療，使自己保持一個健康的身體。

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The meta analysis of the effect of interferon-β in treatment of multiple sclerosis

XU Guoyan1ZHAO Guohua2WANG Jikun1LI Ying1MIAO Yu1WANG Xiaohuan1GE Xingye1LIU Xin2
1.Liaoning Army Reserve Artillery Division Hospital,Shenyang 110001,China;2.Department of Colorectal Surgery,Tumor Hospital in Liaoning Province,Shenyang 110042,China

Objective To research the relationship between interferon-β and multiple sclerosis. Methods 9 papers (since 2001 to 2010) about international and domestic literature on interferon therapy for multiple sclerosis were retrieval included.Random effect model and fixed effect model were applied to analyze the comprehensive quantitative with RevMan5.0. Results The RR value of interferon-β in the treatment of multiple sclerosis was 0.79,95%CI was 0.66-0.94;Fever symptoms：RR=2.45，95%CI(1.57-3.80),P＜0.01.Injecting site reaction：RR=5.11,95%CI(3.77-8.09),P＜0.01. Conclusion Interferon-βtherapy can obviously alleviate the incidence,can improve the prognosis

Interferon-β;Treatment;Multiple sclerosis;Curative effect;Meta analysis

R744.51

B

2095-0616（2015）12-27-04

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表19篇干擾素-β治療與多發性硬化癥復發療效關系的研究者與文獻兩組總人數兩組暴露人數RRRR 95%CI 1Mara Rocca Ann Neurol 2003，53：718-724.病例154人對照155人病例89人對照92人0.970.81～1.17 2Pakdaman H Acta Neurol Scand 2007，115：429-431. 3O Andersen, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004，75：706-710. 4Yann Mikaeloff EUR Paed 2008，12：205-209. 5Chris H.Polman J Neurol 2008，255：480-487. 6X Montalban Mult Sclerosis 2009，15（10）：1195-1205. 7Giancarlo Comi Lancet 2001，357：1576-1582. 8L.Kappos Neurology 2006，67：944-953.病例235人對照123人病例186人對照178人病例24人對照173人病例292人對照176人病例36人對照37人病例154人對照154人病例189人對照187人病例55人對照57人病例148人對照153人病例9人對照120人病例82人對照79人病例34人對照33人病例52人對照69人病例108人對照104人0.510.37～0.68 0.930.84～1.02 0.540.32～0.91 0.630.49～0.80 1.060.92～1.21 0.750.57～1.00 1.030.86～1.23 9Bayer Schering Pharma. Lancet Neurol 2009，8：987-997.病例104人對照98人病例38人對照57人0.630.46～0.85

（2015-04-16）