大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響

杜 杰湖北咸寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)驗(yàn)科 咸寧 437100

（收稿2014-02-13）

大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響

杜 杰
湖北咸寧市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)驗(yàn)科 咸寧 437100

目的 探討大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響及安全性。方法 將108例缺血性腦血管病患者隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組各54例，2組均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服辛伐他汀，觀察組40mg/次，對(duì)照組20mg/d，2組均1次/d，療程均為6個(gè)月。比較2組患者臨床療效、腦血管儲(chǔ)備功能（CVR）及屏氣指數(shù)（BHI）、藥物不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及病死率。結(jié)果 觀察組CVR（35.19±5.24）、BHI（1.54±0.33）明顯高于對(duì)照組；不良反應(yīng)發(fā)生率為（31.48％）、復(fù)發(fā)率、病死率（5.77％、3.85％）明顯低于對(duì)照組（P＜0.05、0.01）。結(jié)論 大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療能有效改善腦血管儲(chǔ)備能力，降低復(fù)發(fā)率及病死率，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

大劑量辛伐他汀；缺血性腦血管病；腦血管儲(chǔ)備能力

缺血性腦血管病是臨床常見(jiàn)的急性腦血管疾病，復(fù)發(fā)率及致死率均較高，積極采取干預(yù)措施有助于預(yù)防病情復(fù)發(fā)。他汀類藥物除降脂作用外，還具有延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)展及神經(jīng)保護(hù)等作用，能夠有效降低缺血性腦血管病的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率，近年來(lái)已被廣泛用于腦血管疾病的防治［1］。腦血管儲(chǔ)備能力（cerebrovascular reserve capacity，CVR）是腦血管疾病發(fā)病時(shí)一種重要的代償機(jī)制［2］，與疾病預(yù)后密切相關(guān)。臨床研究證實(shí)，強(qiáng)化辛伐他汀劑量在改善腦血管儲(chǔ)備能力方面效果更為顯著［3］，但由于辛伐他汀存在一定的不良反應(yīng)，其療效和安全性的關(guān)系一直為眾學(xué)者所關(guān)注［4］。本研究探討大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療與常規(guī)劑量對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組108例均為2011-03—2013-02我院收治的缺血性腦血管疾病患者，均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。采用數(shù)字表法隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組各54例。其中觀察組男29例，女25例；年齡46～75歲，平均（60.28±10.73）歲，發(fā)病時(shí)間1～16 h，平均（5.62±1.21）h。對(duì)照組男28例，女26例；年齡45～74歲，平均（60.92±11.35）歲，發(fā)病時(shí)間1.5～18h，平均（5.81±1.15）h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞75歲；（2）重癥肝腎或心臟疾患；（3）肌酸激酶高于正常值上限3倍者；（4）既往有出血病史及胃腸道疾病者；（5）自身免疫性疾病。2組患者性別構(gòu)成、平均年齡、平均發(fā)病時(shí)間等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 2組患者均采取常規(guī)治療方案，包括應(yīng)用擴(kuò)張腦血管、腦神經(jīng)保護(hù)及活血化瘀藥物，給予拜阿司匹林0.1g/d口服，伴血糖、血壓升高者予以降血糖、降血壓治療。在此基礎(chǔ)上，2組均給予口服辛伐他汀（商品名：羅奇，山東羅欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20065120，20mg/片）治療，觀察組40mg/次，對(duì)照組20mg/次，2組均1次/d，療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）觀察2組患者臨床療效；（2）治療前后分別檢測(cè)2組患者的腦血管儲(chǔ)備功能（CVR）及屏氣指數(shù)（BHI）。其中CVR檢測(cè)采用TCD屏氣實(shí)驗(yàn)法，記錄屏氣前后雙側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）的平均流速（MFV）。CVR＝（屏氣后MFV-基礎(chǔ)MFV）/基礎(chǔ)MFV×100％，BHI＝屏氣后MFV-基礎(chǔ)MFV）/基礎(chǔ)MFV×（100/屏氣時(shí)間）；（3）觀察2組患者藥物不良反應(yīng)；（4）隨訪觀察1～2a，比較2組患者的復(fù)發(fā)率及病死率。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照周杭麗［6］文獻(xiàn)資料擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①基本治愈：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少91％～100％，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少45％～90％，病殘程度1～3級(jí)；③進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少8％～45％，病殘程度1～3級(jí)；④無(wú)效：神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分減少不足8％。基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步＝總有效。

1.4.2不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照帥建忠［7］文獻(xiàn)資料擬定不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3倍，即可判斷為肝功損害；②彌漫性肌痛、四肢無(wú)力，肌酸激酶高于正常值上限10倍，即可判斷肌病。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用率（％）表示，分別進(jìn)行t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為94.44％（51/54），對(duì)照組為92.59％（50/54），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 ［n（％）］

2.2 2組患者治療前后CVR 及BHI 比較 2組患者治療前CVR及BHI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后CVR及BHI均較本組治療前顯著上升（t＝17.975，11.048，P＜0.01；t＝14.917，10.654，P＜0.01），觀察組CVR（35.19±5.24）、BHI（1.54±0.33）明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組藥物不良反應(yīng)比較 2組均存在1例患者發(fā)生多種不良反應(yīng)情況，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組患者復(fù)發(fā)率及病死率比較 隨訪觀察1～2 a，觀察組2例失訪，對(duì)照組1例失訪，1例死于意外事故，2組實(shí)際隨訪例數(shù)均為52例。觀察組復(fù)發(fā)率、病死率（5.77％、3.85％）明顯低于對(duì)照組（P＜0.05、0.01），見(jiàn)表4。

表2 2組患者治療前后CVR 及BHI 比較 （±s）

表2 2組患者治療前后CVR 及BHI 比較 （±s）

組別 n CVR/％BHI治療前 治療后 治療前 治療后觀察組54 18.93±4.09 35.19±5.24 0.82±0.13 1.54±0.33對(duì)照組54 20.01±4.17 30.64±5.71 0.81±0.14 1.29±0.30 t值1.358 4.314 0.385 4.119 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 2組藥物不良反應(yīng)比較 ［n（％）］

表4 2組患者復(fù)發(fā)率及病死率比較 ［n（％）］

3 討論

CVR是指受到刺激后，腦血流灌注增加并超過(guò)基礎(chǔ)水平的量，是缺血性腦血管疾病發(fā)生灌注不足后的3種重要代償機(jī)制之一，當(dāng)側(cè)支循環(huán)血流灌注代償不足時(shí)，腦動(dòng)脈即出現(xiàn)擴(kuò)張，開(kāi)始發(fā)揮CVR的代償作用［8］。專家建議CVR受損可作為短暫性腦缺血發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［9］，同時(shí)CVR亦是藥物治療改善腦血管灌注情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)［10］。缺血性腦血管疾病的病理基礎(chǔ)包括血管老化、彈性降低、血脂斑塊及動(dòng)脈粥樣硬化形成等，故斑塊的穩(wěn)定或退縮有助于改善血管內(nèi)皮功能，從而促進(jìn)CVR在原有水平上進(jìn)一步獲得改善。

他汀類藥物是一類強(qiáng)效調(diào)節(jié)血脂的藥物，其調(diào)脂作用能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，減小斑塊，此外，還具有抗血小板聚集及血栓形成、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫以及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用，共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，從而在調(diào)節(jié)腦血流再灌注中發(fā)揮重要作用［11］。近年來(lái)，許多學(xué)者針對(duì)該類藥物調(diào)節(jié)血脂及穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊的作用，提出增加藥物劑量強(qiáng)化降脂的治療理念，如周杭麗［5］對(duì)60例大劑量組缺血性腦血管疾病患者給予辛伐他汀40mg/d強(qiáng)化治療，同時(shí)設(shè)20mg/d常規(guī)劑量組作對(duì)照，結(jié)果表明，2組臨床療效均較顯著，但比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，大劑量組患者BHI及CVR提高程度明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組，復(fù)發(fā)次數(shù)及病死率均低于常規(guī)劑量組，國(guó)外學(xué)者也有類似的報(bào)道［12］，提示強(qiáng)化辛伐他汀藥物劑量對(duì)CVR的改善效果更明顯，對(duì)改善預(yù)后效果更好。

本研究結(jié)果表明，2組患者總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后CVR及BHI改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；復(fù)發(fā)率及病死率顯著低于對(duì)照組（P ＜0.01，P＜0.05），與周杭麗報(bào)道結(jié)果一致。但因?yàn)樗幬飫┝康脑黾樱盟幍陌踩砸惨鹆舜蠹业年P(guān)注，但臨床報(bào)道結(jié)果并不一致，周杭麗研究結(jié)果表明，大劑量組與常規(guī)劑量組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，洪星［13］研究指出，辛伐他汀用藥劑量越大，不良反應(yīng)隨之增加，不良反應(yīng)發(fā)生率依次為：40mg/d＞30mg/d＞20mg/d＞10mg/d。而本研究結(jié)果表明，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），與洪星報(bào)道結(jié)果一致。藥物安全性結(jié)果不一致的原因，考慮與用藥劑量、樣本量及患者個(gè)體差異有關(guān)，仍需進(jìn)行深入研究。

綜上所述，大劑量辛伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)缺血性腦血管患者臨床療效顯著，能有效改善腦血管儲(chǔ)備能力，降低復(fù)發(fā)率及病死率，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。

［1］他汀類藥物預(yù)防腦缺血卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家組.他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46（1）：81-82.

［2］劉明勇，王擁軍.腦血流儲(chǔ)備的臨床意義和測(cè)定方法［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2006，14（10）：745-750.

［3］楊艷紅，閆冬霞.辛伐他汀對(duì)高血壓并頸動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能的影響［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（5）：78-79.

［4］Murkami M，F(xiàn)ujioka S，Hirata Y，et al.Low-does of stain treatment improves cerbroyascular reactiveity in patients with ischemic stroke：single photon emission computed tomography ［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（1）：16-22.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)及臨床功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379.

［6］周杭麗.大劑量辛伐他汀對(duì)缺血性腦血管疾病治療和二級(jí)預(yù)防的臨床觀察［J］.中國(guó)藥業(yè)，2012，21（7）：61-62.

［7］帥建忠.辛伐他汀對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（9）：156-157.

［8］全細(xì)海，夏海濱，阮歡，等.辛伐他汀對(duì)缺血性腦血管病患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響［J］.西南國(guó)防醫(yī)藥，2010，20（9）：952-954.

［9］Guluma KZ，Lapchak PA.Comparison of the post-embolization effects of tissue-plasminogen activator and simvastatin on neurological outcome in a clinically relevant rat model of acute ischemic stroke［J］.Brain Res，2010，1 354：206-216.

［10］陳麗宏.不同劑量辛伐他汀對(duì)缺血性腦血管患者腦血管儲(chǔ)備能力的影響分析［J］.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，32：116-118.

［11］楊鵬，張愛(ài)梅，李憲章，等.魯西南地區(qū)青年缺血性腦卒中腦血管狹窄分布特征［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（8）：14-16.

［12］Swindle JP，Potash J，Kulakodlu M，et al.Drug utilization patterns and cardiovascular outcomes in elderly patients newly initiated on atorvastatin or simvastatin［J］.Am J Geriatr Pharmacother，2011，9（6）：471-482.

［13］洪星.不同劑量辛伐他汀對(duì)缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響及用藥安全性研究［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2009，2（9）：905-906 .

（收稿2014-02-16）

Effect of high-dose simvastatin intensive therapy on the cerebrovascular reserve capacity of patients with ischemic cerebrovascular

Du Jie
Department of Neurology，the Central Hospital of Xianning，Xianning 437100，China

Objective To investigate the effect of high-dose simvastatin intensive therapy on the cerebrovascular reserve capacity of patients with ischemic cerebrovascular.Methods 108 patients with ischemic cerebrovascular disease were divided into observation group（n＝54，treated with conventional therapy plus simvastatin）and control group（n＝54，treated with conventional therapy）.The curative effect，cerebrovascular reserve capacity（CVR），breath-holding index（BHI），adverse drug reaction，recurrence and fatality rate of two groups were compared.Results The CVR（35.19±5.24）and BHI（1.54±0.33）of observation group were higher than these of control group；the adverse drug reaction（31.48％），recurrence and fatality rate（5.77％and 5.77％）of observation group were lower than these of control group.Conclusion High-dose simvastatin therapy can effectively improve cerebrovascular reserve capacity，and reduce the recurrence rate and mortality.

High-dose simvastatin；Ischemic cerebrovascular；Cerebrovascular reserve capacity

R743

A

1673-5110（2015）01-0015-03

本文由湖南省衛(wèi)生廳重點(diǎn)臨床專科項(xiàng)目（200401）、湖南省腦科醫(yī)院重點(diǎn)科室建設(shè)項(xiàng)目（201001）、湖南省教育廳項(xiàng)目（09C721）資助

△通訊作者：劉坤，E-mail：13755087478＠163.com