多配體聚糖結(jié)合蛋白在乳腺癌及其他惡性腫瘤中作用的研究進(jìn)展*

錢曉龍 郭曉靜

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

多配體聚糖結(jié)合蛋白在乳腺癌及其他惡性腫瘤中作用的研究進(jìn)展*

錢曉龍 郭曉靜

多配體聚糖結(jié)合蛋白（SDCBP）是一種將多配體聚糖介導(dǎo)的信號(hào)與細(xì)胞骨架聯(lián)系起來(lái)的分子，與多種惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。乳腺癌是一種包含多種亞型的異質(zhì)性疾病，具有不同的分子表型、臨床特征以及對(duì)治療的不同反應(yīng)。為對(duì)那些缺乏有效個(gè)體化治療手段的乳腺癌特別是三陰性乳腺癌和內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌，及其他惡性腫瘤的靶向性治療提供新的思路，本文將就SDCBP在乳腺癌及其他惡性腫瘤中參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述。

多配體聚糖結(jié)合蛋白 乳腺癌 黑色素瘤 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

多配體聚糖結(jié)合蛋白（syndecan binding protein，SDCBP）是一種將多配體聚糖介導(dǎo)的信號(hào)與細(xì)胞骨架聯(lián)系起來(lái)的分子，編碼該蛋白的基因位于人類基因組8號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上（8q12）。該蛋白含有串聯(lián)重復(fù)的PDZ結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞質(zhì)中可以與多種跨膜蛋白C-末端的結(jié)構(gòu)域結(jié)合，影響細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的組成、細(xì)胞黏附、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)錄因子的激活。SDCBP除在黑色素瘤中特異性表達(dá)外，還發(fā)現(xiàn)其與多種惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。

乳腺癌是一種包含多種亞型的異質(zhì)性疾病，具有不同的分子表型、臨床特征以及對(duì)治療的不同反應(yīng)，其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）大多惡性程度較高、進(jìn)展迅速，并且缺乏特異性的分子靶標(biāo)［1］。近幾年雖開(kāi)發(fā)了一些針對(duì)TNBC的靶向治療藥物，但均未取得預(yù)期的療效。此外，50%以上激素受體陽(yáng)性且發(fā)生轉(zhuǎn)移的原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)了內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象，其余的盡管在最初有所反應(yīng)，最終也出現(xiàn)了抵抗，即獲得性耐藥［2］。因此，尋找一些新的治療靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)相應(yīng)的治療，以此來(lái)攻克及彌補(bǔ)現(xiàn)存治療的不足成為迫切需要解決的問(wèn)題。為了深入探討SDCBP在乳腺癌及其他惡性腫瘤中的作用，以及其作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥標(biāo)志物及其藥物靶點(diǎn)的可行性，對(duì)SDCBP的分子結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤關(guān)系的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SDCBP的分子結(jié)構(gòu)與功能

含有PDZ結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)是一類接頭蛋白，其功能是作為大信號(hào)復(fù)合物空間構(gòu)象的支架，在建立和維持細(xì)胞極性和神經(jīng)連接的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。SDCBP就是這個(gè)蛋白家族的一個(gè)成員，又稱黑色素瘤分化相關(guān)蛋白-9（MDA-9），該蛋白首先在黑色素瘤分化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)下調(diào)，后來(lái)被確認(rèn)是在細(xì)胞表面與硫酸肝素相互作用的一個(gè)分子［3］。

SDCBP由298個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的分子量為32 kDa的胞漿蛋白，由含113個(gè)氨基酸無(wú)明顯結(jié)構(gòu)性模序的N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）、2個(gè)相鄰的串聯(lián)PDZ結(jié)構(gòu)域（PDZ1和PDZ2）和含24個(gè)氨基酸較短的C端結(jié)構(gòu)域（CTD）構(gòu)成［4］（圖1）。SDCBP在調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附過(guò)程中起到了核心作用。此外，SDCBP還參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、以及細(xì)胞表面的靶向作用、神經(jīng)突觸傳遞和軸突生長(zhǎng)［5］。

圖1 多配體聚糖結(jié)合蛋白的分子結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Molecular structure of syndecan binding protein

SDCBP與多種腫瘤相關(guān)分子和信號(hào)通路都有密切的關(guān)系［6］（圖2）。SDCBP可以與c-Src發(fā)生直接的相互作用，并激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［7］。還有研究發(fā)現(xiàn)，SDCBP通過(guò)與eIF5A相互作用調(diào)節(jié)p53的平衡，并由此參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控［8］，對(duì)于惡性腫瘤的進(jìn)展是十分重要。Wnt信號(hào)通路和惡性腫瘤密切相關(guān)，而SDCBP是一個(gè)新的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組分，其可以將Frizzled信號(hào)和配體聚糖在細(xì)胞內(nèi)直接聯(lián)系起來(lái)［9］。此外，有些癌癥的轉(zhuǎn)移和侵襲與SDCBP和泛素的相互作用有關(guān)［10］。

2 SDCBP與惡性腫瘤

2.1 SDCBP與乳腺癌

SDCBP在乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中過(guò)表達(dá)可以使其獲得更強(qiáng)的侵襲和遷移的特性，并影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和偽足的形成，表明其可能參與了肌絲重組的信號(hào)途徑，而PDZ結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟DCBP促進(jìn)細(xì)胞遷移的作用是十分重要的。在乳腺癌中PKCα可以誘導(dǎo)SD﹣ CBP表達(dá)，SDCBP作為一個(gè)接頭蛋白在纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）黏附途徑中將PKCα和黏著斑激酶（Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）的活化聯(lián)系起來(lái)，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和惡性進(jìn)展［11］。近期的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)SDCBP在與Ⅰ型膠原黏附時(shí)，可以協(xié)同整合素相關(guān)的激酶受體，激活A(yù)kt信號(hào)通路［12］。還有研究表明，SDCBP表達(dá)與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和不良預(yù)后密切相關(guān)，并且在細(xì)胞水平上SDCBP過(guò)表達(dá)可以誘導(dǎo)整合素β和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）的活化［13］。

圖2 多配體聚糖結(jié)合蛋白參與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路Figure 2 Syndecan binding protein involved in tumor-associated signal﹣ing pathways

正常乳腺上皮細(xì)胞和部分乳腺癌細(xì)胞表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER），在這些細(xì)胞中雌激素信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖至關(guān)重要。當(dāng)雌激素信號(hào)通路由于復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制或藥物的干預(yù)被阻斷時(shí)，乳腺癌細(xì)胞也可以通過(guò)其他替代信號(hào)通路維持細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，到目前為止對(duì)這些替代途徑的認(rèn)識(shí)還非常有限。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中SDCBP過(guò)表達(dá)，其表達(dá)水平和ERα呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)和TNM分期呈正相關(guān)，SDCBP表達(dá)受雌激素的抑制；在TNBC細(xì)胞系MDAMB-231和BT-549中，SDCBP沉默可以通過(guò)促進(jìn)P27和抑制cyclin E表達(dá)引起細(xì)胞G1/S調(diào)控點(diǎn)的阻滯，抑制細(xì)胞增殖［14］，因而SDCBP可能在啟動(dòng)上述替代途徑的過(guò)程中發(fā)揮了作用。

2.2 SDCBP與黑色素瘤

黑色素瘤是由異常黑色素細(xì)胞過(guò)度增生引發(fā)的常見(jiàn)皮膚腫瘤，惡性程度極高。在有轉(zhuǎn)移的黑色素瘤中SDCBP的陽(yáng)性率要明顯地高于色素痣和無(wú)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。Pardo等［15］從葡萄膜黑色素瘤的分泌蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)了SDCBP過(guò)表達(dá)，提示SDCBP對(duì)于黑色素瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估均有價(jià)值。

SDCBP促進(jìn)黑色素瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究是目前的一個(gè)熱點(diǎn)。SDCBP在體內(nèi)和體外均可以使黑色素細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，并且能夠增強(qiáng)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移能力，這種能力的分子基礎(chǔ)可能是其表達(dá)提高了黏著斑激酶和c-Jun氨基激酶的磷酸化水平［16］，此種功能也可以通過(guò)與c-Src的相互作用，促進(jìn)形成一個(gè)有活性的FAK/c-Src信號(hào)復(fù)合體并導(dǎo)致NF-κB和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的活化來(lái)實(shí)現(xiàn)［17］。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)RNAi技術(shù)干擾SDCBP表達(dá)并同時(shí)干擾c-Src可以明顯抑制黑色素瘤細(xì)胞的侵襲遷移［18］。此外，SDCBP還可以通過(guò)與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，促進(jìn)黑色素瘤的血管生成［19］。

2.3 SDCBP與其他惡性腫瘤

除黑色素瘤外SDCBP在部分腫瘤的惡性進(jìn)展過(guò)程中也起到了十分關(guān)鍵的作用，其作用機(jī)制部分與在黑色素瘤中相同，同時(shí)也存在一些腫瘤的特異性。如SDCBP可以通過(guò)活化FAK，激活A(yù)kt和JNK信號(hào)，促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的侵襲［20］和大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移［21］。SDCBP還可以通過(guò)調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)，促進(jìn)尿道上皮細(xì)胞的增殖［22］和肝癌細(xì)胞的侵襲［23］。

Park等［24］建立了小鼠肝癌細(xì)胞移植瘤的骨轉(zhuǎn)移模型，并通過(guò)小鼠的行為評(píng)估疼痛程度，然后應(yīng)用二維凝膠電泳分析小鼠的脊髓組織以尋找疼痛相關(guān)的分子。該研究發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移病灶形成與疼痛指標(biāo)不斷增加的過(guò)程中，SDCBP在脊髓中表達(dá)也不斷增加；給予小鼠放療后，隨著疼痛指標(biāo)的緩解，SDCBP表達(dá)也隨之下調(diào)，表明SDCBP不僅與惡性腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，而且可能與腫瘤患者的生存質(zhì)量相關(guān)。

本課題組的前期研究還發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞系中，無(wú)論是在mRNA水平還是在分泌蛋白質(zhì)組中，SDCBP在雄激素非依賴的C4-2細(xì)胞中均較雄激素依賴的LNCaP細(xì)胞中表達(dá)增多，并且在LNCaP細(xì)胞中SDCBP表達(dá)受到雄激素的抑制［25］。這些表達(dá)特點(diǎn)與SDCBP在乳腺癌中的情況類似，其產(chǎn)生機(jī)制是否相同，及其在前列腺癌特別是雄激素非依賴性前列腺癌進(jìn)展中的作用值得進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié)語(yǔ)

SDCBP可以明顯促進(jìn)黑色素瘤、乳腺癌和胃癌等腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，并且正性調(diào)控多條與惡性腫瘤密切相關(guān)的信號(hào)通路，如PI3K-Akt和Wnt信號(hào)通路等，說(shuō)明SDCBP可能是多條信號(hào)通路較為上游的一個(gè)核心分子。RNA干擾等技術(shù)調(diào)控SDCBP表達(dá)可能為部分惡性腫瘤的靶向治療提供新的途徑。

探索ER信號(hào)通路影響SDCBP表達(dá)的分子機(jī)制，及在乳腺癌中SDCBP是通過(guò)與在黑色素瘤中相同的信號(hào)分子相互作用，還是激活了其他獨(dú)特的信號(hào)通路，以及進(jìn)一步深入研究患者腫瘤組織細(xì)胞中SD﹣CBP表達(dá)水平與某些重要信號(hào)分子調(diào)節(jié)劑的抗腫瘤敏感性之間關(guān)系，將為對(duì)抗乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥及治療TNBC的新策略提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[1]Tomao F,Papa A,Zaccarelli E,et al.Triple-negative breast can﹣cer:new perspectives for targeted therapies[J].Onco Targets Ther,2015,8:177-193.

[2]Tokunaga E,Hisamatsu Y,Tanaka K,et al.Molecular mecha﹣nisms regulating the hormone sensitivity of breast cancer[J].Can﹣cer Sci,2014,105(11):1377-1383.

[3]Shteingauz A,Ilan N,Vlodavsky I.Processing of heparanase is mediated by syndecan-1 cytoplasmic domain and involves syn﹣tenin and α-actinin[J].Cell Mol Life Sci,2014,71(22):4457-4470.

[4]Koroll M,Rathjen FG,Volkmer H,et al.The neural cell recogni﹣tion molecule neurofascin interacts with syntenin-1 but not with syntenin-2,both of which reveal self-associating activity[J].J Bi﹣ol Chem,2001,276(14):10646-10654.

[5]Das SK,Bhutia SK,Kegelman TP,et al.MDA-9/syntenin:a posi﹣tive gatekeeper of melanoma metastasis[J].Front Biosci(Land﹣mark Ed),2012,17:1-15.

[6]Kegelman TP,Das SK,Emdad L,et al.Targeting tumor inva﹣sion:the roles of MDA-9/syntenin[J].Expert Opin Ther Tar﹣gets,2015,19(1):97-112.

[7]Kegelman TP,Das SK,Hu B,et al.MDA-9/syntenin is a key reg﹣ulator of glioma pathogenesis[J].Neuro Oncol,2014,16(1):50-61.

[8]Li AL,Li HY,Jin BF,et al.A novel eIF5A complex functions as a regulator of p53 and p53-dependent apoptosis[J].J Biol Chem, 2004,279(47):49251-49258.

[9]Luyten A,Mortier E,Van Campenhout C,et al.The postsynap﹣tic density 95/disc-large/zona occludens protein syntenin directly interacts with frizzled 7 and supports noncanonical Wnt signaling [J].Mol Biol Cell,2008,19(4):1594-1604.

[10]Machesky LM.Lamellipodia and filopodia in metastasis and in﹣vasion[J].FEBS Lett,2008,582(14):2102-2111.

[11]Acosta JJ,Mu?oz RM,González L,et al.Src mediates prolactindependent proliferation of T47D and MCF-7 cells via the activa﹣tion of focal adhesion kinase/Erk1/2 and phosphatidylinositol 3-kinase pathways[J].Mol Endocrinol,2003,17(11):2268-2282.

[12]Hwangbo C,Park J,Lee JH.MDA-9/syntenin protein positively regulates the activation of Akt protein by facilitating integrinlinked kinase adaptor function during adhesion to type I collagen [J].J Biol Chem,2011,286(38):33601-33612.

[13]Yang Y,Hong Q,Shi P,et al.Elevated expression of syntenin in breast cancer is correlated with lymph node metastasis and poor patient survival[J].Breast Cancer Res,2013,15(3):R50.

[14]Qian XL,Li YQ Yu B,et al.Syndecan binding protein(SDCBP) is overexpressed in estrogen receptor negative breast cancers, and is a potential promoter for tumor proliferation[J].PLoS One,2013,8(3):e60046.

[15]Pardo M,García A,Antrobus R,et al.Biomarker discovery from uveal melanoma secretomes:identification of gp100 and ca﹣thepsin D in patient serum[J].J Proteome Res,2007,6(7):2802-2811.

[16]Boukerche H,Su ZZ,Emdad L,et al.MDA-9/syntenin:a posi﹣tive regulator of melanoma metastasis[J].Cancer Res,2005,65 (23):10901-10911.

[17]Aissaoui H,Prévost C,Boucharaba A,et al.MDA-9/syntenin is essential for factor VIIa-induced signaling,migration,and metas﹣tasis in melanoma cells[J].J Biol Chem,2015,290(6):3333-3348.

[18]Boukerche H,Su ZZ,Prévot C,et al.MDA-9/syntenin pro﹣motes metastasis in human melanoma cells by activating c-Src [J].Pro Natl Acad Sci U S A,2008,105(41):15914-15919.

[19]Das SK,Bhutia SK,Azab B,et al.MDA-9/syntenin and IGFBP-2 promote angiogenesis in human melanoma[J].Cancer Res, 2013,73(2):844-854.

[20]Kim WY,Jang JY,Jeon YK,et al.Syntenin increases the invasive﹣ness of small cell lung cancer cells by activating p38,AKT,focal adhesion kinase and SP1[J].Exp Mol Med,2014,46:e90.

[21]Zhong D,Ran JH,Tang WY,et al.MDA-9/syntenin promotes human brain glioma migration through focal adhesion kinase (FAK)-JNK and FAK-AKT signaling[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(6):2897-2901.

[22]Dasgupta S,Menezes ME,Das SK,et al.Novel role of MDA-9/ syntenin in regulating urothelial cell proliferation by modulating EGFR signaling[J].Clin Cancer Res,2013,19(17):4621-4633.

[23]Liu X,Zhang X,Lv Y,et al.Overexpression of syntenin enhanc﹣es hepatoma cell proliferation and invasion:potential roles in hu﹣man hepatoma[J].Oncol Rep,2014,32(6):2810-2816.

[24]Park HC,Seong J,An JH,et al.Alteration of cancer pain-related signals by radiation:proteomic analysis in an animal model with cancer bone invasion[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61 (5):1523-1534.

[25]Qian X,Li C,Pang B,et al.Spondin-2(SPON2),a more pros﹣tate-cancer-specific diagnostic biomarker[J].PLoS One,2012,7 (5):e37225.

（2015-01-12收稿）

（2015-04-12修回）

錢曉龍 專業(yè)方向?yàn)榉肿硬±韺W(xué)和腫瘤分子生物學(xué)。

E-mail：xiaolong_qian36@aliyun.com

第九屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)和第四屆中國(guó)腫瘤醫(yī)師大會(huì)通知

2015年7月2～5日，第九屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)和第四屆中國(guó)腫瘤醫(yī)師大會(huì)將于北京國(guó)家會(huì)議中心舉行。本次會(huì)議的主題是：“聚焦精準(zhǔn)癌癥醫(yī)療，完善腫瘤診療體系”。

內(nèi)科治療是惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一，腫瘤內(nèi)科已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)獨(dú)立的學(xué)科，是臨床腫瘤學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域，每年都有大量新的研究成果問(wèn)世。在既往成功舉辦八屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)的基礎(chǔ)上，本次大會(huì)將延續(xù)其鮮明的專業(yè)特色和學(xué)術(shù)風(fēng)格，并對(duì)大會(huì)的內(nèi)容做進(jìn)一步的充實(shí)和完善，力爭(zhēng)將會(huì)議辦得更好。

會(huì)議將邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外著名腫瘤學(xué)家進(jìn)行精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告和交流，并且把演講專家的專題報(bào)告和征集的論文共同編輯，出版《2015年中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展/中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育》文集。大會(huì)還將評(píng)選優(yōu)秀論文并給予表彰和獎(jiǎng)勵(lì)，會(huì)議已申請(qǐng)國(guó)家級(jí)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育Ⅰ類學(xué)分。（詳情請(qǐng)見(jiàn)http：//www.cjco.cn/CN/news/news618.shtml）

——本刊編輯部

Research progress of the contribution of syndecan binding protein to the development of breast cancer and other malignancies

Xiaolong QIAN,Xiaojing GUO
Department of Breast Cancer Pathology and Research Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(Grant No.81302292).

Xiaojing GUO;E-Mail:guoxiaojing0728@126.com

Syndecan binding protein(SDCBP)has been identified as a molecule linking syndecan-mediated signaling to the cytoskeleton;SDCBP has also contributed to the development of many malignancies,including breast cancer.Breast cancer is a heterogeneous disease encompassing multiple subgroups with different molecular signatures,clinical characteristics,and responses to therapies. This article reviews the pathways of SDCBP interaction and its functions in the tumor progression of breast cancer and other malignancies to provide novel ideas of targeted therapies for breast cancers,particularly triple-negative and endocrine therapy-resistant breast cancers and other malignancies,that lack effective individualized treatments.

syndecan binding protein,breast cancer,melanoma,signal transduction

10.3969/j.issn.1000-8179.20150055

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)青年科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81302292）資助

郭曉靜 guoxiaojing0728@126.com