氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療進展性腦梗死療效觀察

疏四化

安徽桐城市人民醫院神經內科 桐城 231400

本研究擬觀察氯吡格雷聯合阿司匹林治療進展性腦梗死（PCI）的臨床療效，并與同期單一采用阿司匹林治療的患者進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2010-05—2014-05于我科住院的PCI患者68例，隨機分為2組，觀察組34例，男25例，女9例，平均年齡（60．2±4．8）歲；對照組34 例，男22 例，女12 例，平均年齡（58．7±5．1）歲。2組患者在性別、年齡，合并高血壓、糖尿病、冠心病等情況比較差異無統計學意義（P＞0．05）。

1．2 入選標準（1）經CT 或MRI證實符合全國第4次腦血管病學術會議診斷標準［1］，發病6h后癥狀逐漸進展。（2）發病后阿司匹林300mg頓服，后100mg／d治療，病情仍加重。（3）患者就診時間為發病6h內。（4）患者和（或）家屬簽署各項知情同意書。

1．3 排除標準 腦水腫、出血、腫瘤者；對氯吡格雷或腸溶阿司匹林過敏者；嚴重全身并發癥（心、肺、肝、腎功能障礙）、凝血功能障礙者；因發熱、感染、血壓過低、電解質紊亂、深靜脈血栓形成等原因引起病情加重者；高血壓收縮壓＞180 mmHg和（或）舒張壓＞110 mmHg者；本次卒中前已有長期服用或近1周使用影響血小板聚集功能藥物者。

1．4 治療方法

1．4．1 常規治療：對癥處理，并對伴發的高血壓、糖尿病、基礎心臟疾病等進行相應的治療。

1．4．2 觀察組：在常規治療的基礎上第1天予阿司匹林片300mg，氯吡格雷片300mg頓服，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d，氯吡格雷片75mg／d。

1．4．3 對照組：在常規治療的基礎上第1天予阿司匹林片300mg，第2天及以后予阿司匹林片100mg／d。2組療程均為14d。

1．5 觀察指標

1．5．1 療效評定：比較2 組患者治療前與治療后14d 的NIHSS 評分、日常生活能力評分（Barthel指數）；療效評價依據《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準》：（1）基本痊愈：臨床體征及癥狀基本消失，神經功能缺損評分（NDS）減少＞90%；（2）顯效：臨床癥狀及體征恢復明顯，NDS減少46%～90%；（3）好轉：臨床癥狀及體征有所好轉，NDS減少18%～45%；（4）無效：臨床癥狀及體征改善不明顯或加重，NDS增加或減少不足18%；（5）惡化：臨床癥狀加重，頭部CT 復查排除梗死后出血及其他血管發生了新的梗死，NDS增加＞18%［2］。總有效＝痊愈＋顯效＋好轉；病情進展＝無效＋惡化。

1．5．2 安全性評價：觀察有無嚴重的出血傾向，有無嚴重胃腸道反應、各凝血指標、過敏反應等。

1．6 統計學方法 采用SPSS 19．0統計軟件，計量資料采用±s示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 各項評分比較 2組治療后14dNIHSS評分均明顯低于治療前，而Barthel指數顯著升高（P均＜0．05）；治療前2組NIHSS 評分及Barthel指數差異無統計學意義（P＞0．05），但治療后觀察組改善較對照組更明顯（P＜0．05）。見表1。

表1 2組NIHSS評分和Barthel指數對比 （±s）

表1 2組NIHSS評分和Barthel指數對比 （±s）

組別 n NIHSS評分 Barthel指數觀察組 治療前34 21．44±2．31 29．53±12．17治療后 34 9．89±1．72 60．51±7．71對照組 治療前 34 22．28±3．02 27．80±10．95治療后34 17．65±1．69 40．52±8．30

2．2 臨床療效 觀察組總有效率明顯高于對照組，病情進展率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2＝4．66，P＜0．05）。見表2。

表2 2組療效比較 ［n（%）］

2．3 2組不良反應比較 治療組2例出現輕微胃腸不適，未影響治療，2組均無明確的出血傾向，未出現嚴重胃腸道反應、過敏反應等。

3 討論

PCI是在ACI后進行性加重的神經功能損害，早期損害的加重是由于梗死本身引起缺血半暗帶進一步損傷的結果，而晚期病情進展則可能由全身因素，如發熱、感染、深靜脈血栓等所致［3］。ACI除外心源性栓塞，主要為腦動脈粥樣化所致，在此基礎上又發展為PCI。其發生機制為動脈粥樣硬化致內皮細胞發生缺血、腫脹、壞死，內膜下膠原組織又與因缺血所致沉積于內皮的血小板黏著，使血管內皮細胞受損而致前列環素（PGI2）生成減少，血小板釋放血栓素A2（TXA2）增多，而致血管收縮、血小板聚集、管腔狹窄，不斷的缺氧缺血又進一步釋放TXA2，促進血栓形成和血管堵塞［4］。由此可見，血小板活化、集聚在腦動脈粥樣硬化所致急性卒中的發生發展中起關鍵作用。

阿司匹林可通過抑制環氧化酶進而降低血小板內花生四烯酸轉化為TXA2，從而抑制血小板聚集，但國內研究［5］表明，阿司匹林對于已損傷血管內皮的血小板無抑制作用，且不能夠增加PGI2含量，還易產生抵抗，使治療中單用阿司匹林具有限制性；氯吡格雷是噻氯匹啶的乙酸衍生物，能不可逆與血小板表面的腺苷二磷酸（ADP）受體結合，抑制ADP，從而阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa活化，阻礙TXA2的合成，達到抗血小板聚集［6］，同時還不影響其他花生四烯酸代謝酶，促進PGI2的產生［4］。

由于氯吡格雷與阿司匹林在抗血小板途徑上不同，其聯合應用的療效也應得到肯定，但從遠期療效和安全性考慮，這個觀點在國內外尚有爭議。我國學者溫宏峰等［7］發現阿司匹林和氯吡格雷分別對AA 和ADP途徑誘導的血小板抑制率有提升，而不論是AA 途徑誘導上還是ADP途徑中，聯合用藥又比單一用藥提升更多，說明聯合用藥可有效起到雙重抗血小板作用；但美國SPS3小組的試驗［8］表明，在急性腔隙性梗死中，雙抗治療比單用阿司匹林并無ACI的復發風險，甚至聯合用藥組嚴重出血風險是單藥組的2倍，顯著增加了出血和死亡的可能性，這也與Bhatt等［9］的研究相似。但筆者研究認為，出現這種結果不能排除是由于研究中2組患者阿司匹林日常維持用量達到325 mg／d，遠高于臨床推薦維持劑量150 mg／d，聯合氯吡格雷后有可能成為增加該組全因致死率的因素；該研究中針對急性腦梗死患者采取的是氯吡格雷75 mg／d，由于此常規劑量血藥濃度達到峰值晚，見效較300mg／d頓服慢，也可能對急性腔隙性梗死的預后產生一定影響。

本次研究雖存在不足之處，如缺乏相關進展病因的研究資料，尚不能確定本組患者卒中進展的具體病因，且未深入探討雙抗藥物的劑量搭配使療效最優化，但并不能否認本次研究的可靠性。

［1］中華神經科學會，中華神經外科學會．各類腦血管疾病診斷要點［J］．中華神經科雜志，1996，29（6）：379．

［2］中華神經科學會，中華神經外科學會．腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準［J］．中華神經科雜志，1996，29（6）：381．

［3］Karepov VG，Gur AY，Bova I，et al．Stroke-in-evolution：infarctinherent mechanisms versus systemic causes［J］．Cerebrovase Dis，2006，21（1／2）：42-46．

［4］李軍民．氯吡格雷、阿司匹林及低分子肝素鈣聯合治療急性腦梗死療效觀察［J］．中國實用神經疾病雜志，2010，13（10）：46-47．

［5］戴京濤，李志賢，孔偉麗，等．氯吡格雷聯合阿司匹林治療腦梗死臨床分析［J］．中國實用神經疾病雜志，2014，17（11）：72-73．

［6］牛曉立，李貫緋，李彥彬。阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性腦梗死50例［J］．中國老年學雜志，2014 10（34）：2 863-2 864．

［7］溫宏峰，王瑞彤，李繼來．缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯合應用抗血小板治療的研究［J］．臨床神經病學雜志，2013，26（3）：180-182．

［8］The SPS3Investigators，Benavente OR，Hart RG，et al．Eff ects of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Recent Lacunar Stroke［J］．N Engl J Med，2012，367（9）：817-825．

［9］Bhatt DL，Fox KA，Hacke W，et al．Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events［J］．N Engl J Med，2006，354（16）：1 706-1 717．