氯氮平治療帕金森病精神障礙的療效觀察

崔群力

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

帕金森病是人類第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在長(zhǎng)期多巴胺能藥物治療的患者中，其精神障礙發(fā)病率可高達(dá)16%～40%［1］，主要表現(xiàn)為幻覺，妄想、錯(cuò)覺等，其中幻覺最常見，嚴(yán)重影響患者及家屬的生活質(zhì)量。精神癥狀的發(fā)生主要與多巴胺能藥物應(yīng)用有關(guān)，尤其是多巴胺能受體激動(dòng)劑，另外也和患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知損害及路易小體沉積的特定部位有關(guān)。精神癥狀的治療包括停用或減少帕金森藥物，或加用改善精神癥狀的藥物。典型抗精神病藥由于其阻斷紋狀體D2受體多使患者運(yùn)動(dòng)癥狀加重，新一代非典型抗精神病藥物作用于邊緣系統(tǒng)D3、D4 受體，避免阻斷紋狀體D2受體，從而避免對(duì)PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。目前，氯氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥物在治療帕金森病精神癥狀方面越來越受到國(guó)內(nèi)外關(guān)注，現(xiàn)將我院氯氮平、喹硫平治療PD 并發(fā)精神癥狀的結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 搜集我院2010-10—2014-10神經(jīng)科門診及住院的PD并發(fā)精神癥狀的患者56例。入選患者均符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PD的精神障礙根據(jù)2007年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所和國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NINDS／NIMH）制定的帕金森病精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。既往無精神病史，未服用抗精神病藥物。年齡45～80 歲，平均65歲；男29例，女27 例；病程3～21a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分：18～45分。56例患者經(jīng)優(yōu)化抗帕金森病治療后，隨機(jī)分為氯氮平組30例，男18例，女12例；平均年齡64歲；平均病程11a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分平均42分。喹硫平組26例，男14例，女12例；平均年齡66歲；平均病程13a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分平均41分。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法 氯氮平組30例，加用氯氮平12．5～25mg，2次／d，平均（26±12）mg／d；喹硫平組26例，加用喹硫平50～200mg，2次／d，平均（91±47）mg／d。根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整劑量。觀察時(shí)間為4 周。

1．3 療效評(píng)價(jià) 治療前后采用UPDRS 評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能；采用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS）和臨床總體印象嚴(yán)重程度量表（CGI-S）評(píng)定精神癥狀；采用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定異動(dòng)癥。采用BPRS 及CGI-S總分的減分率評(píng)定療效，減分率＝（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）／治療前評(píng)分×100%。減分率＞75%為痊愈，51%～75%為顯著進(jìn)步，25%～50%為進(jìn)步，＜25%為無效；痊愈加顯著進(jìn)步為有效。以副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。治療前及治療后檢查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血壓、心電圖等。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17．0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料用（±s）表示，治療前與冶療后計(jì)量資料比較使用配對(duì)樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，2組之間計(jì)量資料比較使用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%），比較使用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效 見表1～3。

表1 2組治療前后精神癥狀評(píng)分比較 （±s）

表1 2組治療前后精神癥狀評(píng)分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，與治療前比較，﹟P＜0．001；2組比較，﹠P＜0．05

組別 n BPRS BPRS（5項(xiàng)）CGI-S治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后氯氮平組 30 43．4±5．4 19．7±3．6﹟﹠ 16．4±2．6 7．5±2．0＊ 4．6±0．8 1．7±0．6＊喹硫平組 26 42．7±6．1 30．7±4．2＊ 15．5±3．4 8．2±1．5 4．8±0．7 2．1±0．6＊

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］

表3 2組治療前后運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較 （±s）

表3 2組治療前后運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，﹠P＜0．05

組別 n UPDRS III AIMS治療前 治療后 治療前 治療后氯氮平組 30 42±7．4 40．7±7．2﹠ 7．2±2．1 3．4±1．3＊喹硫平組 26 41±8．1 46±7．6＊7．8±2．0 7．5±1．4

2．2 安全性評(píng)價(jià) 氯氮平組有嗜睡2例（6．7%），口干1例（3．3%），粒細(xì)胞減少1例（3．3%），經(jīng)停用氯氮平、應(yīng)用升白細(xì)胞藥物后恢復(fù)，后來患者自行重新啟用氯氮平12．5mg 2次／d，未在出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。喹硫平組有運(yùn)動(dòng)障礙加重5例（25%），嗜睡2例（10%），便秘1例（5%）。2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別是11．1%、40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)的肝功能、腎功能等其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

3 討論

PD患者的精神障礙是自身病理生理學(xué)改變和外部因素共同作用的結(jié)果，內(nèi)部因素包括年齡、疾病嚴(yán)重程度［3］。神經(jīng)化學(xué)改變影響到多巴胺能藥物、5-經(jīng)色胺、乙酞膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)；異常的皮質(zhì)腦干激活模式。外部因素包括：多巴胺能藥物、抗膽堿藥物應(yīng)用及視覺環(huán)境的改變等。長(zhǎng)期多巴胺能藥物治療和自身受體高敏狀態(tài)下，多巴胺能受體過渡激活與發(fā)病有關(guān)；由于多巴胺能遞質(zhì)減少導(dǎo)致的多巴胺系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)失衡亦起一定作用；遞質(zhì)失衡和多巴胺能藥物治療亦導(dǎo)致5-羥色胺水平下降，在伴有精神障礙的PD 患者顯示5HT-2A 受體異常，大量5-羥色胺結(jié)合于顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)，而不伴有精神障礙的PD 患者則無此現(xiàn)象［4］。

目前，治療PD 患者精神障礙的金標(biāo)準(zhǔn)仍是氯氮平，效果顯著且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀［5］。氯氮平選擇性結(jié)合于中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺D1受體，而紋狀體D2不受影響，與5HT-2A／2C受體有高親和性，這些藥理特性使其有益于對(duì)PD 患者運(yùn)動(dòng)功能的改善，而無錐體外系不良反應(yīng)，避免了使用傳統(tǒng)抗精神病藥物造成的運(yùn)動(dòng)癥狀加重。氯氮平能高效阻滯5-羥色胺受體，從而降低5-羥色胺對(duì)紋狀體的傳遞，與消除肌緊張有關(guān)。因此，在已開始多巴胺能治療的PD 患者，氯氮平被推薦用于致殘性震顫及異動(dòng)癥的治療［6］。在治療PD 精神障礙的多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中，亦一致顯示氯氮平有確切療效。

本研究經(jīng)優(yōu)化抗帕金森病藥物，停用抗膽堿能藥物“苯海索”、調(diào)整美多巴和普拉克索至合適劑量，仍有顯著精神障礙。因此，需加用非典型抗精神病藥物氯氮平或喹硫平。本研究顯示：氯氮平組和喹硫平組在治療4周后BPRS、BPRS（5項(xiàng)）及CGI-S評(píng)分較治療前均有顯著改善；氯氮平組治療后BPRS評(píng)分較喹硫平組顯著。氯氮平組總有效率90%、喹硫平組總有效率88．5%，無顯著性差異，提示氯氮平和喹硫平治療PD 并發(fā)精神障礙均能取得顯著療效。但2組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估顯示：氯氮平組治療4周后，UPDRS Ⅲ評(píng)分較治療前略有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AIMS評(píng)分較治療前顯著降低。喹硫平組UPDRS Ⅲ評(píng)分較治療前增高，AIMS評(píng)分與治療前比較無顯著差異，提示喹硫平的錐體外系反應(yīng)可能會(huì)使PD 運(yùn)動(dòng)功能惡化。

本研究顯示，氯氮平在小劑量范圍下對(duì)PD 并發(fā)精神障礙有較好療效。尤其是在PD 中晚期，患者多并發(fā)精神障礙和異動(dòng)癥，兩者同時(shí)并發(fā)的幾率很高。美國(guó)PD 指南亦推薦其用于異動(dòng)癥的治療。因此，氯氮平對(duì)此類患者較合適。氯氮平一個(gè)重要的不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少，發(fā)生率0．5%。最初階段需監(jiān)測(cè)血常規(guī)。本研究中1例患者應(yīng)用25mg，2次／d，曾出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，經(jīng)停藥對(duì)癥處理后恢復(fù)。后因異動(dòng)癥加重，患者自行啟用氯氮平12．5mg，2次／d，未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。這說明在嚴(yán)格檢測(cè)下，氯氮平的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的，且其粒細(xì)胞減少是可逆的，此不良反應(yīng)可能和其劑量有關(guān)。

綜上所述，氯氮平能顯著改善約90%PD 患者的精神障礙癥狀，并且對(duì)患者異動(dòng)癥亦有顯著療效［7］，提高生活質(zhì)量。其粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)在嚴(yán)格檢測(cè)下是可以接受的。

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［7］崔群力．氯氮平治療帕金森病異動(dòng)癥的療效觀察［J］．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（15）：16-18．