慢性硬膜下血腫血清與引流液NSE VEGF及TNF-α的檢測及意義

吳瑞岳

深圳龍華新區觀瀾醫院腦外科 深圳 518000

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經外科的常見病和多發病，好發于老年人，僅有輕微頭部外傷或無外傷史，可發生于一側或雙側。慢性血腫積聚于硬膜下腔，持續性壓迫可導致腦供血不全和腦萎縮發生，產生一系列的相關癥狀。未經治療的CSDH多由于顱內高壓、腦疝而死亡，自然吸收者很少見。手術治療是公認的最有效的治療手段［1］，其中鉆孔硬膜下血腫外引流術已被臨床廣泛使用，手術成功率在95%以上，病死率約3%，但術后復發也仍時常發生［2］。神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）目前認為是神經元損害的特異性標志，其血清水平可代表神經元損害的程度［3］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可能與CSDH的發病有關［4］。本研究通過檢測CSDH患者引流液與血清中的NSE、VEGF及TNF-α水平，探討它們與CSDH患者腦損傷、術后恢復及復發的關系，為臨床評估患者的病情及預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009-01—2013-01收治的54例行鉆孔硬膜下血腫外引流術的CSDH患者。其中男42例，女12例，年齡46～78歲，平均（57.4±14.6）歲。有明確外傷史42例，病程26～158d，平均（82.4±35.2）d。入院時Glasgow昏迷量表評分［5］9～15 分，首發癥狀為頭痛頭暈者38例，肢體乏力、偏癱者10例，意識障礙者6例（其中2例昏迷），無瞳孔散大者。均行頭顱CT或MRI檢查，血腫呈低密度表現36例，混雜密度表現14例，等密度表現4例。血腫量按多田氏公式計算34～153mL。

1.2 儀器與試劑 NSE、VEGF及TNF-α的檢測均采用酶聯免疫吸附法，儀器為美國BioRad公司的BioRad450酶標儀，試劑為配套試劑。

1.3 方法 所有患者行鉆孔術后，即刻取血腫引流液，注入預冷試管內，以3 000r／min、4℃離心10min，取血漿保存在-70℃冰箱內待測。在采集血腫液的同時，抽取患者肘前靜脈血，同樣注入預冷試管內，以3 000r／min、4℃離心10min，取血漿保存在-70℃冰箱內待測。所有的操作流程均嚴格按照說明書操作，單位為μg／L。

1.4 觀察指標 （1）腦損傷程度：根據Glasgow昏迷評分法，將13～15分者定為輕度，9～12分者定為中度，3～8分者定為重度；（2）術后恢復情況：根據Glasgow預后評分［6］，分為恢復良好、輕度殘疾、重度殘疾、植物生存、死亡；（3）術后復發：診斷標準為術后再次出現原有癥狀，復查頭顱CT顯示原手術側呈低密度縮小或完全消失的血腫腔，再度出現等或稍高密度改變且有逐漸增加趨勢。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗，檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

（1）NSE、VEGF及TNF-α與腦損傷程度的關系：腦損傷輕度患者38例，中度16例。腦損傷輕度患者的血清及引流液NSE、VEGF、TNF-α水平均低于中度患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。（2）NSE、VEGF及TNF-α與術后恢復情況的關系：術后未復發46例，復發8例。術后未復發患者引流液NSE、VEGF及TNF-α水平均低于復發患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但血清NSE、VEGF及TNFα水平差異無統計學意義（均P＞0.05）。（3）NSE、VEGF及TNF-α與術后復發的關系：術后恢復良好47例，輕度殘疾7例。術后恢復良好患者的引流液NSE、VEGF及TNF-α水平均低于輕度殘疾患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但血清NSE、VEGF及TNF-α水平的差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 NSE、VEGF及TNF-α與腦損傷程度、術后恢復情況及復發的關系 （±s）

表1 NSE、VEGF及TNF-α與腦損傷程度、術后恢復情況及復發的關系 （±s）

注：與中度腦損傷患者比較，aP＜0.05；與術后復發患者比較，bP＜0.05；與術后恢復輕度殘疾的患者比較，cP＜0.05

指標n NSE（μg／L）VEGF（μg／L）TNF-α（μg／L）血清 引流液 血清 引流液 血清 引流液腦損傷 輕度 38 13.5±6.4a65.1 ±12.5 a93.4 ±13.2 4353.2±862.5a1.7 ±0.4 10.4±2.1 a中度 16 21.4±5.9 91.2±15.4 99.3±16.4 7327.8±925.5 2.0±0.3 14.3±3.9術后復發 未復發 46 14.6±5.4b70.0 ±16.4 b94.3 ±9.8 4872.6±912.4b1.7 ±0.5 10.8±2.0b復發 8 22.4±9.5 89.3±15.4 100.0±11.4 7316.1±1032.5 2.1±0.6 15.9±3.2術后恢復情況 恢復良好 47 15.1±5.3c70.7 ±11.5 c94.9 ±10.5 4953.5±893.2c1.7 ±1.0 11.2±2.8c輕度殘疾 7 20.8±9.7 87.4±10.8 96.8±11.4 7122.0±992.6 2.3±0.5 13.9±2.1

3 討論

CSDH的病因及發病機制仍不十分明確，學術界一直在持續爭論中。越來越多的研究認為CSDH由外傷性硬膜下積液（traumatic subdural effusion，TSE）演變而來，二者呈一個慢性過程［4］。有研究表明［7］，超過11.6%的TSE和超過70%的未消退TSE會發展成CSDH，特別是雙側的CSDH幾乎都起源于TSE。當硬膜下積液形成到一定程度后，局部炎癥、血腫外膜的形成及再出血、局部纖溶亢進等因素會促進CSDH的形成和擴大［8-9］。長時間的慢性血腫壓迫會引起腦供血不足、腦萎縮、腦神經壓迫等癥狀，多數患者采用鉆孔外引流術即可達到滿意的效果，但術后仍可能存在腦膨脹遲緩，導致硬膜下積液、積氣等并發癥發生，甚至復發。張學慧等［10］報道CSDH術后復發率高達12.7%。本研究術后復發患者8例，復發率為14.8%。目前，在臨床上并無較好的指標可預測CSDH的病情和預后。

NSE是一種大量存在于腦組織中而不存在于非神經組織中的酸性可溶性蛋白，該蛋白特異性存在于神經元及神經內分泌細胞中。腦神經元受損后，血腦屏障的破壞使NSE可進入血液循環、硬膜下積液等中。近年來大量的實驗及臨床研究［11-12］證明NSE的濃度可反映顱腦損傷患者病情輕重和評估預后，并對尋找最佳治療方法及調整治療方案等方面有重要的臨床意義。本研究顯示不同腦損傷程度、復發與未復發、術后恢復良好及輕度殘疾的CSDH患者之間血清和引流液NSE水平差異均具有統計學意義，這也說明血清及引流液NSE水平均能較好的評估CSDH患者的病情及預后。陳如昌等［13］對28例CSDH患者的引流液及血液NSE進行檢測，發現CSDH患者組血清NSE水平高于正常組，且引流液NSE與自身血清NSE相關，也認為引流液NSE濃度變化可以為術后療效觀察的指標。

血腫外包膜的形成及再出血在CSDH的發病中起到至關重要的作用。VEGF對血管內皮細胞有強烈的促分裂和趨化作用，可促進血腫外包膜內毛細血管的形成和增加血管通透性，可能參與CSDH的持續擴大［8］。Shono等［13］研究發現，血腫液及血清VEGF濃度明顯升高，血腫包膜上表達大量的VEGF mRNA，認為VEGF與血管內皮細胞中的高親和力受體結合，誘導新生血管形成、血管通透性增加和反復出血。Hohenstein等［14］的研究也出現類似結果。本研究結果也顯示CSDH患者血清及引流液VEGF顯著升高，且引流液VEGF水平高于血清數十倍。同時腦損傷輕度患者引流液VEGF水平明顯低于中度患者，且術后復發及預后較差患者的引流液VEGF水平較高。這可能是因為VEGF水平越高，CSDH患者硬膜下血腫體積越大，引起的壓迫癥狀也就越明顯，導致術后腦膨脹弛緩，引起術后并發癥發生，增加術后復發率。Hong等［15］的研究結果也顯示血腫外膜上VEGF的含量越高，CSDH復發的可能性越大。

局部炎性反應在CSDH發生、發展過程中起到重要作用，其在疾病的早期可能起到始動作用。Suzuki等［16］發現CSDH患者血腫腔中炎性細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8水平比外周血中顯著提高，均高于正常水平。它們早期促進血腫外膜形成，并可增大血管內皮細胞間隙，增加血管通透性，促進不成熟毛細血管生長，使得硬膜下血腫進一步擴大。本研究顯示硬膜下腔血腫內腔中炎性因子顯著高于外周血，提示這些炎性因子并非由血液滲透而至，而是由硬膜下腔內的炎性細胞局部合成和釋放，形成的局部特異性炎癥，而不是全身性炎癥，故血液TNF-α與CSDH的病情及預后并無明顯相關性。本研究結果還顯示腦損傷中度、術后復發及術后輕度殘疾患者的引流液TNF-α水平偏高，這也肯定了引流液TNF-α在CSDH患者病情及預后評估中的價值。局部炎性反應越重，CSDH患者的病情也就越重，預后亦越差。

綜上所述，血清NSE及引流液NSE、VEGF、TNF-α水平與CSDH患者腦損傷程度、術后是否復發及術后恢復情況有關。但是本研究樣本量較少，仍需進行大樣本研究來進一步證實它們在CSDH患者病情評估及預后中的作用。

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