三氧化二砷注射液聯合化療治療晚期膽囊癌臨床療效觀察

宋偉祥 劉玉金 高峰

三氧化二砷注射液聯合化療治療晚期膽囊癌臨床療效觀察

宋偉祥 劉玉金 高峰

目的 觀察三氧化二砷（As2O3）注射液聯合化療治療晚期膽囊癌的近期療效和不良反應。方法 晚期膽囊癌患者41例，隨機分為觀察組21例，采用順鉑（GP方案）方案化療，化療開始時，聯合As2O3注射液10mg加入5%葡萄糖溶液500ml中，靜脈滴注，1次/d，持續14d。對照組20例，采用GP方案化療。結果 ＞2個周期療效評價，觀察組總緩解率為52.38%，其中完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）10例、穩定（SD）6例和進展（PD）4例。對照組總緩解率為35.00%，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例，PD 8例。主要不良反應為消化道反應及輕度的骨髓抑制和肝功能損害。結論 As2O3注射液聯合化療治療晚期膽囊癌有較好療效，不良反應少。

膽囊腫瘤 藥物療法 三氧化二砷注射液 化療

近年來在我國膽囊癌發病率有逐年上升的趨勢，老年婦女是高發人群。由于缺乏早期診斷的有效手段，膽囊癌確診時常失去了手術的機會。而常規化療藥物對膽囊癌的治療效果較差，因此急需尋找治療膽囊癌新的有效藥物。本科自2007年7月至2013年12月期間，采用三氧化二砷（As2O3）注射液聯合吉西他濱加順鉑（GP）方案治療晚期膽囊癌，取得較好的療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 41例患者均為本院腫瘤科住院患者。采用隨機數字表法分為觀察組（21例）和對照組（20例）。觀察組中男11例，女10例；年齡36～71歲，中位年齡54歲。其中17例為手術后復治的患者，有組織病理學診斷。病理類型：低分化腺癌13例、乳頭狀管狀腺癌2例、黏液腺癌2例。其余4例通過臨床表現、CA199指標和影像學依據確診。按國際抗癌聯盟（UICC）分期標準，Ⅲ期6例、Ⅳ期15例。對照組中男9例，女11例；年齡38～73歲，中位年齡56歲。其中14例為手術后復治的患者，有組織學病理診斷。病理類型：低分化腺癌11例、乳頭狀管狀腺癌3例。6例通過臨床表現、CA199指標和影像學依據確診。按照UICC分期標準，Ⅲ期4例、Ⅳ期16例。納入標準：經組織學和（或）細胞學確診的原發性膽囊惡性腫瘤患者；對膽囊癌未取得病理學依據者，需根據臨床表現、CA199指標和影像學依據聯合確診；年齡18～75歲；有可測量和（或）可評價的客觀觀察指標；預計生存期≥3個月；KPS評分≥70分；化療前心、肝、腎功能基本正常，心電圖正常，自愿入組。兩組基線資料經統計學處理差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均采用GP方案化療：澤菲1000mg/m2，靜脈滴入30min，第1、8天，順鉑30mg/ m2，靜脈滴入，第1、2、3天；化療周期重復1次/3周，觀察組同時聯合As2O3注射液10mg加入5%葡萄糖液500ml中，緩慢靜脈滴注＞3h，1次/d，連用14d為1個周期，間歇3周重復。＞2個周期進行療效評價。

1.3 評價標準 （1）近期客觀療效：按照世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評定標準［1］分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），CR+PR為有效（RR），CR+PR+SD為疾病控制，完成＞2個周期療效評價。（2）生活質量評價：根據Karnofsky（KPS）評分評估［2］，以治療后較治療前增加＞10分者為改善，減少＞10分者為下降，變化≤10分者為穩定。改善加穩定為改善率。（3）血清CA199指標檢測：血清中CA199治療前后變化的檢測由本院中心實驗室完成。（4）毒副反應：按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現與分級標準來觀察和評價。

1.4 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件。計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期客觀療效 觀察組21例共治療63個周期，平均3個周期。對照組20例共治療65個周期，平均3.25個周期。按實體腫瘤客觀療效評定標準判斷，觀察組總緩解率52.38%（11/21），對照組總緩解率35.00%（7/20）（P＜0.05），觀察組疾病控制率80.95%（17/21）。對照組疾病控制率為60.00%（12/20），兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 生活質量評價 分析治療前后KPS評分的變化情況，觀察組用藥后生活質量改善16例（76.19%）（16/21），穩定3例（14.29%）（3/21），下降2例（9.52%）（2/21）。其中有11例患者用藥后肝區疼痛癥狀明顯好轉。對照組用藥后生活質量改善11例（55.00%）（11/20），穩定4例（20.00%）（4/20），下降5例（25.00%）（5/20）。觀察組生活改善率（90.47%）（19/21），對照組生活改善率（75.00%）（15/20）（P＜0.05）。

2.3 CA199指標變化情況 觀察組有12例CA199陽性的患者用藥前血清CA199水平為（410±215）U/ml，用藥后復查血清CA199水平降至（246±208）U/ml，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。其中1例患者CA199水平從791 U/ml下降至3.45 U/ml。對照組有8例CA199陽性的患者用藥前血清CA199水平為（535±185）U/ml，用藥后復查血清CA199 水平降至（258±198）U/ ml，治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 毒副反應 兩組入組患者均可評價毒副反應。兩組患者主要毒副反應為I～Ⅱ度消化道反應及輕度的骨髓抑制和肝功能損害。患者消化道反應（惡心嘔吐癥狀）較常見，予雷莫司瓊對癥治療后大多嘔吐癥狀好轉；白細胞減少癥狀，經過短暫休息和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）升白細胞治療2～3d后，外周血象均可恢復正常，并可繼續化療。有I度血小板減少患者，未輸注血小板，化療結束后能自行升高。便秘發生較多，與使用5-HT3拮抗劑有關，予通便藥物癥狀可緩解。觀察組肝功能受損較對照組多見，但均能耐受，停藥和對癥處理后恢復。兩組未見Ⅳ度毒副反應，無治療相關性死亡，兩組治療后毒副反應發生率未見明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組不同方法治療晚期膽囊癌主要不良反應比較［n（%）］

3 討論

膽囊癌由于其起病隱襲，惡性程度高，手術切除率低，預后極差。大多數膽囊癌在確診時已失去手術時機，因此，綜合治療對于膽囊癌顯得尤為重要。化學藥物治療作為綜合治療的重要部分正日益受到人們的關注。既往膽囊癌化療方面的研究甚少且有效率極低。故需找新的治療方案特別是能夠提高晚期膽囊癌患者生活質量的治療方案。

吉西他濱是近年來臨床上一種新的抗腫瘤藥物，屬于胞嘧啶衍生物，細胞周期特異性抗代謝類藥物，其通過抑制核糖核苷酸還原酶，與三磷酸去氧胞苷競爭性結合DNA，干擾DNA合成過程阻止癌細胞的復制，使腫瘤生長減慢或停止，主要用于胰腺腫瘤和非小細胞肺癌。由于膽囊和胰腺的外分泌腺有共同的胚胎起源，所以有研究者將其用于膽囊癌的治療，并取得了較好的效果。在Gallardo等［3］的臨床研究中，26例膽囊癌患者每周使用吉西他濱1g/m2連續3周，間隔1周，25例被評估患者中，9例PR，總反應率為36%。GP是金屬鉑的絡和物，能與DNA結合，形成G-PT-G和A-PT-A形式的交叉鍵，從而破壞DNA的結構，阻止其復制和轉錄過程，顯示其細胞毒作用。Doval等［4］在30例無法手術切除的初治膽囊癌中選用吉西他濱加GP方案，共22例患者完成化療，CR 4例，PR 7 例。

As2O3系中藥砒霜的主要成分，其藥用歷史悠久。自古就有使用砒霜等砷類中藥治療包括腫瘤在內的多種惡性疾患的記載。如《圣濟總錄》用黑龍丸（含雄黃、雌黃）治“諸惡瘡腫等病”；《集玄方》以雄黃、白礬外用治“腹脅痞塊”。在20世紀70年代，哈爾濱醫科大學附屬醫院就開始研制As2O3注射液用于急性早幼粒白血病，并取得了顯著療效。近年來，As2O3注射液治療實體瘤的研究亦日益增多［5，6］。

作者使用As2O3注射液聯合GP方案治療晚期膽囊癌，嘗試克服多藥耐藥、增強療效的探索，結果兩藥聯合產生了協同增效的作用，觀察組21例患者總緩解率為52.38%，其中CR 1例，PR 10例，SD 6例，部分患者CA199明顯下降，76.2%的患者全身狀況得以改善。而對照組總緩解率為35.0%，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例。觀察發現不良反應主要為消化道反應及輕度的骨髓抑制和肝功能損害，經過對癥治療均可耐受，未見心肺等毒性和過敏反應。因此，As2O3注射液聯合GP方案治療晚期膽囊癌有較好的療效，不良反應少，耐受性好。但本臨床研究觀察病例數偏少，有關兩藥的劑量、療程等問題，還有待于進一步研究探討。

1 孫燕．臨床腫瘤內科手冊．第4版．北京:人民衛生出版社,2003．206～223．

2 湯釗猷．現代腫瘤學．上海:上海醫科大學出版社,1993．546．

3 Gallardo JO,Rubio B,Fodor M,et al．A phase Ⅱ study of gemcitabine in gallbladder carcinoma．Ann Oncol,2001,12(10):1403～1407．

4 Doval DC,Sekhon JS,Gupta SK,et al．A phase Ⅱ study of gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive,unresectable gallbladder cancer．Br J Cancer,2004,90(8):1516～1520．

5 錢軍,秦叔逵,何澤明,等．三氧化二砷注射液治療中晚期原發性肝膽癌的臨床研究．中華腫瘤雜志,2001,23(6):487～489．

6 付靜,時淑珍．三氧化二砷治療中晚期原發性肝癌的臨床研究．中國腫瘤臨床與康復,2006,13(3):232～233．

Objective To evaluate the effect and toxicity of arsenic trioxide（As2O3）injection combined with chemotherapy in treating advanced gallbladder cancer.Methods Forty-one advanced gallbladder cancer patients were randomized into two groups. All received GP regimen：Gemcitabine 1000mg/m2on days 1 and 8，and cisplatin 30mg/m2on days 1～3.The chemotherapy was repeated every 3 weeks as one cycle.Besides，to the treatment group（21 patients），10mg As2O3injection was adding in 500ml 5% glucose for intravenous dripping every day for 14 successive days. Results After the treatment，the objective response rate of the treatment group was 52.38%，CR 1，PR 10，SD 6，PD 4. The major side reactions were I-Ⅱ degree gastrointestinal tract reaction，mild bone marrow suppression and hepatic functional damage. The objective response rate of the compare group was 35.00%，CR 1，PR 6，SD 5，PD 8. Conclusion As2O3injection combined with chemotherapy is effective in treating advanced gallbladder cancer with mild side reactions.

Gallbladder cancer Drug therapy Arsenic trioxide injection Chemotherapy

200437上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤介入科