原發(fā)性肝癌患者血清補體C3水平的臨床檢測意義

張金彥 張帆 黃濤 徐軍明 彭志海

·論著·

原發(fā)性肝癌患者血清補體C3水平的臨床檢測意義

張金彥 張帆 黃濤 徐軍明 彭志海

目的 探討原發(fā)性肝癌患者血清補體水平檢測的臨床意義。方法 收集分析167例肝臟疾病患者的性別、年齡、病理等信息與血清補體水平相關(guān)性。結(jié)果 血清C3水平原發(fā)性肝癌組顯著高于乙肝后肝硬化組（P＜0.05）；巨大肝癌組的血清C3水平顯著高于大肝癌組與小肝癌組（P＜0.05）；高分化組的血清C3水平明顯高于中分化組與低分化組（P＜0.05）。結(jié)論 血清補體C3水平與肝癌大小、病理分型等相關(guān)，對評估病情進展有一定價值。

C3 補體 肝癌 肝硬化

補體系統(tǒng)是體內(nèi)重要的效應(yīng)系統(tǒng)，由30余種生物蛋白組成，在先天性免疫與獲得性免疫中均能發(fā)揮作用［1～3］。肝細胞表達多種補體受體，同時血漿中80%～90%補體成分在肝臟中合成。最新研究表明，補體系統(tǒng)參與自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎等多種肝臟疾病的發(fā)病機制［4～6］，但補體系統(tǒng)與肝癌的相關(guān)性仍有待研究。本文擬通過分析臨床病例，初步探討血清補體水平與肝臟腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本資料采集自2012年1月至2014年12月上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院普外科收治的原發(fā)性肝臟疾病患者167例。其中男128例，女39例；年齡33～71歲，平均45歲。乙肝后肝硬化42例，原發(fā)性肝細胞肝癌（HCC）125例，均接受肝癌切除手術(shù)或原位肝移植手術(shù)。另外選擇健康體檢人群30例為正常對照組。肝癌診斷標準依據(jù)《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》［7］。所有對象均無妊娠、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病，入院前3個月內(nèi)無輸血或輸血制品史。

1.2 檢測方法 取受檢者空腹靜脈血3ml，室溫下3000r/min離心15min，收集血清并上機檢測。采用免疫比濁檢測法，在Roche全自動臨床化學(xué)分析儀上體外定量測定人血清補體C3。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清補體C3水平與年齡、性別相關(guān)性 C3與患者年齡之間無顯著相關(guān)性（r=0.032、t=0.794）。對于患者性別，女子組C3補體水平略高于男子組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.247）。

2.2 不同肝臟疾病種類間血清補體水平比較 根據(jù)患者是否合并肝硬化，將患者分為HCC合并乙肝后肝硬化組（n=86）、HCC組（n=39）、乙肝后肝硬化組（n=42）。健康體檢人群作為對照組（n=30）。發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化組C3顯著低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；HCC合并肝硬化組與單純HCC組的C3水平組間無差異（P＞0.05），此兩組C3水平均顯著高于乙肝后肝硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），此兩組C3水平均低于正常對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 不同疾病患者外周血補體水平統(tǒng)計表（x±s）

2.3 血清補體C3水平與肝癌特征的相關(guān)性 將125例HCC患者血清C3水平與腫瘤大小、分化程度、有無脈管侵犯、甲胎蛋白（AFP）水平、TNM分期作相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C3水平與腫瘤脈管侵犯、AFP水平、TNM分期無關(guān)，而與腫瘤大小和分化程度相關(guān)。

2.4 外周血補體水平與肝癌大小的相關(guān)性 見表2。

表2 外周血補體水平與肝癌大小的相關(guān)性（x±s）

2.5 外周血補體水平與肝癌分化程度的相關(guān)性 見表3。

表3 外周血補體水平與肝癌分化程度的相關(guān)性（x±s）

3 討論

肝臟是合成補體成分的主要器官，約90%的血漿補體成分及其調(diào)節(jié)因子來自肝臟［3］。其中C3是一種β球蛋白，是補體中含量最多、作用最重要的一個組分，也是補體兩條主要激活途徑的中心環(huán)節(jié)，有重要的生物活性作用。研究人員推測，急性炎癥被認為能抑制腫瘤細胞的發(fā)展，然而慢性炎癥卻促進腫瘤細胞發(fā)生和擴散［5，6］。最近發(fā)現(xiàn)補體蛋白C3、C4可能通過免疫抑制來促進腫瘤生長的作用，揭示了先前未被認識的補體系統(tǒng)和癌癥之間的關(guān)系［8］。

本資料發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，乙肝后肝硬化患者C3水平顯著降低，這可能與肝硬化患者肝臟合成補體蛋白能力下降有關(guān)。肝硬化合并HCC患者C3水平則明顯回升，但仍低于正常人群補體水平。可能機制除肝癌患者存在體液免疫增高反應(yīng)外，可能與肝癌細胞致使機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，在消耗補體的同時，也能通過分泌腫瘤細胞生存所需的生長因子，如TNF-a 和IL-6等能誘導(dǎo)肝癌細胞轉(zhuǎn)錄變化、細胞周期進程及預(yù)防肝癌細胞凋亡，再次促進補體活化等原因相關(guān)［8～11］。

最新的研究報道對于非小細胞肺癌患者，C3水平和腫瘤TNM分期一樣均為獨立的預(yù)后判斷因子，C3水平高者預(yù)后較差［12］。本資料同樣發(fā)現(xiàn)對于HCC患者，C3水平與腫瘤大小直接相關(guān)，C3水平隨著腫瘤體積的增大而升高。這可能提示隨著腫瘤負荷的增加，機體內(nèi)補體產(chǎn)生和活化的效應(yīng)得到不斷加強，具體機制有待深入研究。本資料同時發(fā)現(xiàn)C3水平與腫瘤分化程度則呈負相關(guān)，高分化HCC患者C3水平反而越高，出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能與病例選擇有關(guān)，本資料中可切除的巨大肝癌大多具有完整包膜，分化程度亦較好，而分化程度差的巨大肝癌多失去手術(shù)切除機會。

總之，作為主要由肝臟合成的一組具有酶活性的球蛋白，血清補體水平與肝臟疾病直接相關(guān)。本次實驗發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌以及肝硬化等疾病中，血清補體水平能反映病情的發(fā)展。深入研究血清補體水平與肝臟功能狀態(tài)的關(guān)系有助于揭示相關(guān)疾病的發(fā)病機制和采取干預(yù)措施，對于發(fā)現(xiàn)肝臟疾病新的診療新手段也有重要意義。

1 Bu?daci MS,Karaca C, Alkim C, et al． Serum complement C4 in chronic hepatitis C: correlation with histopathologic findings and disease activity． Turk J Gastroenterol, 2012, 23(1): 33～37．

2 Banerjee A,Mazumdar B, Meyer K, et al． Transcriptional repression of C4 complement by hepatitis C virus proteins． J Virol, 2011, 85(9): 4157～4166．

3 Mazumdar B,Kim H, Meyer K, et al． Hepatitis C virus proteins inhibit C3 complement production． J Virol, 2012, 86(4): 2221～2228．

4 Zhang J, Hu W, Xing W, et al． The protective role of CD59 and pathogenic role of complement in hepatic ischemia and reperfusion injury． Am J Pathol,2011,179(6):2876～2884．

5 Amet T, Ghabril M, Chalasani N, et al． CD59 incorporation protects hepatitis C virus against complement-mediated destruction．Hepatology,2012,55(2): 354～363．

6 ML．Alves Pedroso, ABW．Boldt, L．Pereira-Ferrari, et al． Mannanbinding lectin MBL2 gene polymorphism in chronic hepatitis C: association with the severity of liver fibrosis and response to interferon therapy． Clinical and Experimental Immunology, 2008, 152(2): 258～264．

7 楊秉輝,夏景林． 原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準． 中華肝臟病雜志,2001,7(6):59～60．

8 Filho RM, Carmo RF, Catsman C, et al． High frequency of variant alleles of the mannose-binding lectin 2 (MBL2) gene are associated with patients infected by hepatitis B virus． Viral Immunol, 2010, 23(4): 449～453．

9 張占卿, 陸偉, 王雁冰, 等． 血清補體C3和C4對慢性乙型肝炎患者肝組織病理狀態(tài)的判斷價值．世界華人消化雜志,2011,19(17): 1791～1795．

10 王穎, 葉波平, 華子春． 補體系統(tǒng)及其在肝損傷再生中的作用． 生命科學(xué),2013,25(12) :1153～1158．

11 邱國華, 高媛嬌, 申戈, 等． 肝病患者血清補體C3檢測的臨床意義．中華實驗和臨床感染病雜志,2012, 4(6):32～35．

12 Lin K1, He S2, He L1, et． al． Complement component 3 is a prognostic factor of nonsmall cell lung cancer． Mol Med Rep, 2014,10(2):811～817．

Objective To assess the effect of serum complement levels of patients on the primary hepatic carcinoma. Method 167 patients with liver diseases were observed，including 125 cases with hepatocellular carcinoma and 42 cases with cirrhosis following hepatitis B. The patients' general information，serum complement levels，and pathology reports were collected and analyzed. Result The difference of the complement levels between different liver disease，or different pathological types and different size of primary hepatic carcinoma were significant （P＜0.05）. Conclusion Detection of serum complement levels is benefit for evaluation the disease process of the patients with hepatocellular carcinoma.

C3 Serum complement levels Hepatocellular carcinoma Liver cirrhosis

國家自然科學(xué)基金（81200328）；上海市自然科學(xué)基金（12ZR1424100）；上海市第一人民醫(yī)院優(yōu)青計劃基金（061251）

200080上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院普外科（張金彥 張帆 徐軍明 彭志海）

200940上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院寶山分院檢驗科（黃濤）