納米技術在乳腺癌化療中的應用研究進展

劉麗桃，謝 妮*，郭文鵬

（ 1. 廣州醫(yī)科大學臨床檢驗診斷學教研室，廣東 廣州 510182；2. 深圳市第二人民醫(yī)院生物標本庫，廣東 深圳 518035）

納米技術在乳腺癌化療中的應用研究進展

劉麗桃1，2，謝 妮2，*，郭文鵬2

（ 1. 廣州醫(yī)科大學臨床檢驗診斷學教研室，廣東 廣州 510182；2. 深圳市第二人民醫(yī)院生物標本庫，廣東 深圳 518035）

乳腺癌已成為全世界女性最高發(fā)的癌癥，嚴重威脅女性健康。化療作為癌癥治療的主要手段之一，延長了患者的生存期，降低了死亡率。傳統(tǒng)的化療藥物一方面因非特異性殺傷正常細胞而給人體來了嚴重損傷，另一方面因腫塊局部化療藥物未達到有效治療劑量，導致了腫瘤細胞產生耐藥。納米顆粒獨特的物理、化學及生物學特性使其能安全有效地運輸化療藥物至腫瘤位點，顯著降低了化療藥物的毒副作用，提高了化療效果，開創(chuàng)了“乳腺癌靶向治療”的新時代。本文就納米技術在乳腺癌化療中的作用機制及其應用進行綜述，旨在為研發(fā)高效、安全、多功能的新型納米制劑提供參考。

乳腺腫瘤；化療；納米技術；藥物載體

乳腺癌是女性的第一殺手［1］，抗癌協(xié)會公布的統(tǒng)計數字已表明，近年來，中國乳腺癌的發(fā)病率正以每年2%～3%的速度遞增，發(fā)病年齡也呈現日趨年輕化的趨勢。目前乳腺癌的治療方法主要是早期手術輔以化療、放療、內分泌治療和生物免疫療法，但缺乏細胞選擇性的抗腫瘤藥物給人體正常細胞帶來了嚴重的損傷，同時因未能在腫塊局部蓄積有效治療劑量的化療藥物導致了腫瘤耐藥。隨著乳腺癌發(fā)病的生物學特點及分子機制研究的逐漸深入，乳腺癌進入了分子靶向治療時代。然而，即使被臨床試驗證明有效的分子靶向治療也存在著嚴重的副作用。因此，發(fā)展高選擇性且無毒的藥物載體成為研究乳腺癌治療的重要方向。納米顆粒在人體內具有生物相容性、靶向定位性、隱形性、緩釋性、主體穩(wěn)定性、表面易修飾性等特性，已被證明是抗腫瘤藥靶向運輸物的良好載體［2-3］。

1 納米技術

納米技術是一個跨學科研究領域，指在原子及分子水平研究、制造并運用結構尺寸在1～1 000 nm材料的技術［3］。醫(yī)學領域里，納米材料多以藥物載體的形式在腫瘤化療、放療、熱療、成像、基因治療等方面獲得應用。上世紀90年代美國批準阿霉素脂質體納米制劑（doxorubicin liposomal，Doxil）用于卡波氏肉瘤化療，是納米靶向制劑成功走上臨床應用的里程碑事件［4］。2002年歐盟批準非聚乙二醇阿霉素脂質體（nonpegylated liposomal doxorubicin，Myocet）應用于轉移性乳腺癌患者的輔助治療，推動納米制劑在乳腺癌治療中的研究應用［5］。納米技術在乳腺癌化療中有以下優(yōu)勢：①納米微粒具有很大的比表面積，較高的表面活性，表面修飾后可以開發(fā)具有多功能的藥物靶向傳輸體系，實現藥物最大限度蓄積在腫瘤局部，并在保證療效的前提下，減少給藥劑量，降低毒副作用［6-7］。②具有超微結構，可逃避內皮網狀系（reticulo-endothelial system，RES）的吞噬，避免了藥物在轉運過程中被代謝分解，進而延長藥物在體循環(huán)的時間，提高了實體瘤的高滲透和滯留效應，增強了抗瘤療效［8］。③避開腫瘤的耐藥環(huán)節(jié)，逆轉腫瘤耐藥［9］。④具有光學及磁學特性的納米制劑可以實現乳腺癌的微創(chuàng)治療，減輕對正常組織的毒副作用并提高療效［2］。

根據合成原材料的不同，納米載體主要分為兩大類：無機載體和有機載體。樹突狀分子、膠束、脂質體、白蛋白屬于無機納米載體，有機納米載體包括：量子點、碳納米管、金納米顆粒。

2 納米靶向機制

“靶向”是提高乳腺癌療效的必要原則，是實現乳腺癌治療有的放矢的關鍵所在。納米制劑的靶向機制主要有被動靶向和主動靶向。

實體瘤組織血管密度高、內皮間隙大，淋巴回流障礙，局部血管通透性介質濃度高等特點，使得大分子抗癌藥物易在腫瘤組織蓄積［3，10］。這種現象被稱作實體瘤組織的高通透性和滯留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR），是腫瘤被動靶向功能的病理學基礎（如圖1A）。研究表明，正常組織的血管內皮細胞間隙為2 nm，毛細血管后微靜脈內皮細胞間隙為6 nm，而不連續(xù)的腫瘤血管內皮細胞間隙為100～780 nm［11］。理想的納米粒子不僅可以進入腫瘤間隙，還可以避免進入正常組織。但直徑大于100 nm的載體進入血循環(huán)后易經調理作用而被RES吞噬，最后被肝脾組織清除。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、甲基聚唑啉、聚乙烯吡咯酮和神經節(jié)苷脂等高分子化合物修飾納米顆粒后可減少RES對納米顆粒的吞噬以延長藥物在體內的循環(huán)時間，從而增強了藥物的被動靶向功能。

主動靶向將特異性配體或高分子化合物結合在納米載體表面，當配體與癌細胞上的特異性受體結合后，在受體介導的內吞作用下，藥物進入癌細胞內部發(fā)揮抗癌作用［3，9，12］（如圖1B）。乳腺癌主動靶向的特異性分子靶點或受體有：表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestrone receptor，PR）、葉酸受體（folate receptor，FR）、促黃體激素釋放激素受體（luteinizing ormone releasing hormone，LHRH）、轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）、CD44、胰島素樣生長因子1型受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、乳腺癌細胞膜糖蛋白（breast cancer cell membrane glycoprotein）、整合素受體（integrin receptor，ITGR）等［13-14］。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，Her2）是ERBB家族的成員之一，它在25%～30%乳腺癌中呈高表達，并與乳腺癌惡性程度密切相關，是乳腺癌主動靶向治療的常用靶點及研究的熱點［15-16］。

除此以外，還有直接瘤內注射，物理化學靶向方法。直接瘤內注射是在傳統(tǒng)成像技術（如超聲波和磁共振）的引導下將納米制劑直接注入瘤體部位（如圖1C），但它只限應用于傳統(tǒng)成像技術能發(fā)現的單個瘤體，不適于多發(fā)性、浸潤性、隱蔽性性小瘤體［17］。物理、化學靶向通過溫度、pH及磁場等外力讓藥物到達特定的傳輸部位而發(fā)揮抗癌作用［18-19］（如圖1D）。目前物理化學靶向制劑有：熱敏制劑、磁導向制劑、pH敏感制劑、栓塞制劑。納米靶向制劑已超越了生物、生物醫(yī)學、生物物理學障礙，開創(chuàng)了“乳腺癌靶向治療”的新時代。

3 常見的乳腺癌納米載藥體系

3.1 脂質體載藥體系

脂質體（liposome）是由磷脂雙分子層環(huán)繞而成的封閉球形囊泡結構，直徑約25～1 000 nm不等。它由20世紀60年代英國學者Bangham發(fā)現并命名［21］。20世紀70年代Gregoriadis等［22］首次將脂質體用作藥物載體。脂質體具有生物膜的功能特性，可以與細胞膜融合，可同時包裹親水性及疏水性藥物，且具有緩釋、控釋的作用，是目前研究最成熟的納米載體。表1總結了國內外用于治療乳腺癌的脂質體納米制劑研究現狀［14，23-24］。研究表明直徑小于100 nm的脂質體可避開內皮網狀系統(tǒng)吞噬，且更易于滲入腫瘤組織，但載藥量低是它的主要缺陷。PEG修飾的脂質體可提高載藥量及避開RES吞噬，但高分子化合修飾后增加了藥物與癌細胞的空間位阻，影響了癌細胞對脂質體的吸收［25］。如今已在美國和歐洲上市Doxi正是PEG修飾的阿霉素脂質體。Doxi雖降低了阿霉素的心臟毒性，但在腫瘤部位釋藥量非常緩慢（24 h小于5%）導致藥物的生物利用度才40%～50%［26-27］。這說明了PEG脂質體雖可在腫瘤部位濃集，但并不會自動提升抗腫瘤療效。為了解決這一問題，科學家們研制了可在特定溫度、pH值、聲波、酶的刺激下釋放藥物的脂質體。熱敏脂質體最初由Yatvin等［28］提出。最初的熱敏脂質體的主要成分為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC），它在高溫條件下（42 ℃）可促進脂質體融合、破裂并釋放化療藥物。1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基卵磷脂（1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，MSPC）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（distearoyl phosphoethanolamine-PEG2000，DSPE-PEG2000） 加入DPPC熱敏脂質體后，41 ℃時便可顯著增加脂質體膜的通透性，提高釋藥率。目前含DPPC/MSPC/DSPE-PEG2000的長循環(huán)熱敏脂質體（long circulating thermosensitive liposomes， LTSL）在乳腺癌應用研究中處于Ⅱ期臨床實驗階段［25］。近期Kheirolomoom等［29］將LTSL脂質體進一步優(yōu)化，把阿霉素跟銅元素包裹在熱敏脂質體內部（CuDox-LTSLs）以實現熱敏脂質體多功能治療。將這種復合體系每周2次靜脈注入荷乳腺癌小鼠模型體內，在超聲的介導下，脂質體在腫瘤局部產生熱消融效應并刺激脂質體釋放阿霉素。實驗結果表明乳腺腫塊在治療后53 d完全消失，并在治療后8個月病理檢查未發(fā)現癌細胞。另一方面，在脂質體表面予以乳腺癌細胞特異性表達分子修飾時，脂質體可主動靶向乳腺癌細胞。Kullberg等［30］將Her2特異性抗體-曲珠單抗連接在溫度敏感脂質體上，制成熱敏免疫脂質體。實驗表明：Her2陽性乳腺癌細胞對熱敏脂質體的吸收比傳統(tǒng)脂質體增加了22倍。與熱敏脂質體一樣pH敏感免疫脂質體也顯著提高了釋藥率及靶向性，但在血循環(huán)中存在藥物泄漏是其主要缺陷。Huang等［31］將功能化的單壁碳納米角作為疏水藥物載體包裹在pH敏感免疫脂質體的磷脂雙分子層內部，使藥物泄漏量減少了一半。

3.2 白蛋白載藥體系

研究發(fā)現［32］：①腫瘤組織中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）可以粘附白蛋白；②內皮細胞膜上的白蛋白受體Gp60和小窩蛋白-1（caveolin-1）參與了藥物的跨膜轉運。同時基于白蛋白可生物降解、無毒、無抗原性等特點，并且它在生物相容性、體內耐受性、劑型穩(wěn)定性方面均較脂質體有所增強。越來越多的研究者將目光轉向白蛋白納米顆粒來尋找腫瘤靶向給藥的新突破。

同其他納米制劑一樣，白蛋白納米制劑具有雙重靶向機制，但它的主動靶向機制并非通過人為修飾實現的，而是依靠體內天然主動靶向機制HSA-gp60-caveolae-SPARC通路來實現的［33］（如圖2所示），這樣就在很大程度上減少了因添加主動靶向配體可能引起的免疫排斥反應。科研領域中阿霉素、5-Fu和甲氨蝶吟等化療藥物均被包封于白蛋白納米顆粒內部用于乳腺腫瘤靶向治療研究［34-35］。而白蛋白結合型紫杉醇納米制劑Abraxane 是全球唯一應用白蛋白納米微粒技術生產的靶向化療藥物［36］，它于2005年在美國上市后，2009年進入中國，目前上市國家已超過了35個。大量文獻表明：與傳統(tǒng)紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇具有高腫瘤組織分布、高劑量、高療效、低毒性、無需抗過敏預處理、明顯縮短完成輸液時間等優(yōu)勢，并解決了聚氧乙烯蓖麻油帶來的首要問題-超敏反應［37-38］。表2總結了白蛋白紫杉醇單藥治療乳腺癌的研究數據。Chirgwin等［39］總結了白蛋白紫杉醇在不同人群中各種聯(lián)合化療方案治療乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗研究數據，表明白蛋白紫杉醇聯(lián)合化療療效確切且耐受性良好，尤其是與曲妥珠單抗等靶向制劑聯(lián)合應用時可顯著提高患者的完全緩解率。為進一步提高白蛋白納米載體的靶向性，Abbasi 等［40］將一種陽離子聚合物-乙烯亞胺（polyetherimide，PEI）覆蓋在白蛋白阿霉素納米粒表面，使其表面帶正電荷。研究表明，腫瘤細胞膜表面帶大量的負電荷，其電導率和介電常數均與正常細胞不同［41］。陽離子白蛋白阿霉素納米顆粒與乳腺癌細胞MCF-7 通過正負電荷吸附作用而更好的實現細胞內吞過程，從而顯著提高了乳腺癌細胞對白蛋白阿霉素納米粒的攝取率，增強了抗癌效應。近年來，姜黃素因其天然抗瘤活性而倍受關注，已被美國國家腫瘤研究所列為第三代癌癥化學預防藥物。體外及動物實驗中姜黃素的抗癌效果十分顯著，但在人體實驗中因其水溶性低及生物利用度差而極大消減了它的抗癌效應。Jithan 等［42］研制了白蛋白包裹的姜黃素納米制劑。在乳腺癌細胞系（MDA-MB-231）中白蛋白姜黃素顯示出了比溶劑型姜黃素更強的抑癌效應。在動物實驗中發(fā)現白蛋白姜黃素納米制劑易于在乳腺癌的常見轉移位點肺、腦、肝組織富集。

3.3 聚合物膠束載藥體系

聚合物膠束是一個新興的納米載藥平臺，它由具有親水性頭部及疏水性尾部的雙親性分子在水溶液中自組裝形成“核-殼”結構。近20余年來膠束作為疏水性抗癌藥物載體而倍受重視。與脂質體和白蛋白相比，聚合物膠束具有更強的增溶能力，其疏水內核是主要增溶部位。膠束主要有3種結構：親水-疏水型（二嵌段共聚物）、親水-疏水-親水型（三嵌段共聚物）和接枝聚合物［7，44］。膠束的疏水內核包括聚環(huán)氧丙烷（propylene oxide，PPO）、消旋聚乳酸（poly-DL-lactic acid，PDLLA）、聚己內酯（polycaprolactone，PCL）等聚酯結構，最常用的疏水外殼是PEG和PEO。Genexol-PM和NK012是目前進入乳腺癌臨床試驗階段的兩種聚合物膠束制劑。Genexol-PM是裝載紫杉醇的PDLLA-PEG結構二嵌段共聚物。2008年Lee等［45］在轉移性乳腺癌患者中的Ⅱ期臨床實驗中評估了其安全性和有效性。51名患者予Genexol-PM以300 mg/m2每3周靜脈注射，平均接受8個周期的治療后，總體有效率是58.5%，中位腫瘤進展時間（the median time to tumor progression， TTP）是9個月，3級非血液毒性主要是外周神經元病變（51.2%）， 血液毒性是3～4級的嗜中性粒細胞減少癥（分別為51.2%和17.1%）。目前Genexol-PM正處于Ⅲ/Ⅵ期臨床實驗階段。NK012［PEG-PGlu（SN-38）］是嵌段共聚物PEG與焦谷氨酸（pyroglutamic acid，PGlu）裝載SN-38的抗癌聚合物膠束。SN-38是一種喜樹堿類似物，它與PGlu 通過縮合反應共價結合，并通過抑制Ⅰ型的拓撲異構酶而發(fā)揮抗癌功效。美國與日本的癌癥中心均對NK012進行了Ⅰ期臨床試驗，確立了藥物的最大耐受劑量（maximal tolerance dose，MTD）與劑量限制性毒性（ dose-limiting toxicity，DLT）［46-47］。美國研究表明NK012的MTD是37 mg/m2，而日本方面的結果是28 mg/m2。雙方推薦的MTD均為28 mg/m2，其主要的DLT是中性粒細胞減少癥。目前美國正在乳腺癌患者中實施Ⅱ期臨床試驗以評價NK012的安全性及有效性［48］。為提高抗癌療效，科學研究者們對聚合物膠束載體進行了不同的修飾，如偶聯(lián)抗體或配體制成靶向納米制劑，研發(fā)pH敏感、熱敏感等可控釋藥的環(huán)境敏感聚合物膠束。近期Kutty等［49］將西妥昔單抗偶聯(lián)在載多西他賽的維生素E琥珀酸聚乙二醇酯（d-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate，VitE TPGS）膠束上，實驗結果表明MDA MB 468和 MDA MB 231乳腺癌細胞系對納米膠束的吸收分別是傳統(tǒng)多西他賽的205.6和 223.8倍。Gao等［50］將偶聯(lián)葉酸的載阿霉素pH敏感膠束納米制劑通過尾靜脈注入4T1乳腺癌小鼠模型后腫瘤明顯縮小，且在治療28 d后未發(fā)現轉移灶，而未偶聯(lián)葉酸的阿霉素pH敏感膠束納米制在肝、腎、肺等組織有不同程度轉移。

3.4 其他載藥體系

樹枝狀聚合物具有樹枝狀的骨架和球狀外形，它由3個部分構成：引發(fā)核，與引發(fā)核連接的重復支化單元組成的內體，擁有多個功能基團的表面區(qū)域。樹枝狀聚合物結構高度對稱，呈單分散性，跟脂質體與膠束相比它易于制備且更穩(wěn)定。化療藥物既可以包封于樹枝狀聚合物骨架空腔內，也可以與樹枝狀聚合物表面的功能基團偶聯(lián)。Abdel-Rahman等［51］研制了一種新型熱敏低聚乙二醇樹枝狀聚合物，這種樹枝狀聚合物在室溫下可溶于水，并在乳腺癌MCF-7細胞系顯示出相當大的細胞毒性效應。

微乳劑與癌細胞有較強的親和力，在體內具有淋巴定向性、可以達到緩釋、控釋的目的等特點。它可作為多肽，蛋白質等水溶性藥物的載體，避免藥物在胃腸道中失活，增加了藥物穩(wěn)定性。已有研究提出富含蛋黃卵磷脂和魚油N-3脂肪酸的水包油型乳劑可抑制乳腺癌轉移［52］。Mendes等［53］在乳腺癌腫塊局部注射微乳劑后發(fā)現極大部分乳劑蓄積在腫塊內。這一現象提示乳劑可通過瘤內注射的方法用于乳腺癌的新輔助化療。

4 多功能納米載藥體系

隨著納米載藥系統(tǒng)的不斷發(fā)展，納米粒子經歷了3個階段。未經任何修飾的“第一代納米載體”僅依賴于納米材料的物理性質被動靶向運輸藥物。為實現納米載體的主動運輸，研究者們在納米顆粒表面予以特異性靶向分子修飾形成了“第二代納米載體”。當今世界，擁有多項功能的、集腫瘤診斷與治療于一體的“第三代納米載體”成為納米靶向治療的又一大亮點，以期實現對癌癥的早期偵測、精確定位、準確投遞抗癌藥物。目前已有大量的多功能納米體系研究數據。2009年Galanzha等［54］在光聲流式細胞術下通過靶向金納米顆粒檢測到小鼠腫瘤模型血循環(huán)中的CD44+癌細胞。目前，這項技術正向研制多功能納米體系發(fā)展。通過雙重靶向磁性納米顆粒和金納米管，在臨床應用型光聲流式細胞儀下檢測到癌細胞并利用光熱消融清除血循環(huán)中被檢測到的癌細胞。毋庸置疑這項技術成熟后將在乳腺癌的診斷及治療中發(fā)揮巨大潛能。它將在乳腺癌轉移灶形成前，甚至是原發(fā)病灶形成前清除血循環(huán)中微量癌細胞，有效地防治了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。近期，Varshosaz 等［55］研制了葉酸與維甲酸雙重標記的載阿霉素右旋糖酐磁性納米膠束多功能體系（FA/DEX-RA MNPs）。將這一體系應用于MCF-7乳腺癌細胞系后，發(fā)現FA/DEX-RA MNPs對癌細胞殺傷力明顯強于傳統(tǒng)阿霉素組，并且在1 μm的磁場環(huán)境中癌細胞對FA/DEX-RA MNPs吸收增加，其抑癌效應是無磁場環(huán)境下的2～4倍。介孔SiO2納米粒子（mesoporous silica nanoparticles， MSNS）因緩釋、控釋功能而成為科研中的熱點，它有巨大的表面積和較強的吸附能力，可以在孔道內負載各種藥物［56］。Blanco等［57］報道了紫杉醇MSNS納米顆粒對MDA-MB-468 乳腺癌細胞的抑癌效應呈時間依耐性。在后續(xù)的乳腺癌荷瘤裸鼠模型試驗中，紫杉醇MSNS納米顆粒表現出比紫杉醇納米粒及傳統(tǒng)紫杉醇更強的抑瘤作用。

5 展 望

納米制劑在乳腺癌化療中的研究具有多方向性，不同的納米載體各有其優(yōu)勢，也有其不足。如脂質體穩(wěn)定性差且易泄漏，白蛋白納米顆粒價格昂貴且來源有限，膠束在低于臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）提前釋藥，微乳的表面活性劑易產生不良作用，納米載體潛在毒性等問題需要進一步解決。其次，偶聯(lián)配體或抗體的主動靶向制劑；熱敏、pH敏感、磁敏感等觸發(fā)釋藥系統(tǒng)；多功能納米載體系統(tǒng)距臨床應用還有一定距離。為了成功開發(fā)高效、安全、多功能的納米制劑，需要腫瘤生物學家、臨床腫瘤專家、藥理學家、毒理學家、生物工程學家等多個跨學科領域相互協(xié)作。

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A

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深圳市技術創(chuàng)新計劃國際合作項目（GJHZ20130412153906740）；廣東省科技計劃項目（2013B021800097）

作者信息：劉麗桃， E-mail：liulitao1985@yeah.net。*通信作者， 謝 妮，Tel ：0755-83003435，E-mail ：kejiaoke100@163.com