2型糖尿病患者同型半胱氨酸與大血管病變的關系*

劉宋芳，王述進，左紅，黎國紅，楊華，牛瑜，馬磊，劉旭峰，齊婷，馬黎明

2型糖尿病患者同型半胱氨酸與大血管病變的關系*

劉宋芳，王述進，左紅，黎國紅，楊華，牛瑜，馬磊，劉旭峰，齊婷，馬黎明

目的：探討2型糖尿病患者同型半胱氨酸（Hcy）與大血管病變的關系。

方法：納入206例2型糖尿病患者，其中107例Hcy水平＜15 μmol/L （A組）， 99例Hcy水平≥15 μmol/L （B組）。對所有受試者測量血壓、身高、體重，計算體重指數，檢測糖化血紅蛋白、血清Hcy、空腹血糖及胰島素水平，同時測定踝肱指數（ABI）及頸動脈內膜中層厚度（IMT）。將兩組結果比較分析。

結果： B組ABI值（0.92±0.20）明顯低于A組（1.12±0.19），B組IMT（1.24±0.63） mm明顯高于A組（1.09±0.26） mm，差異均有統計學意義（P均＜0.05）； Hcy與ABI呈顯著負相關（r=-0.233，P＜0.05），與IMT呈顯著正相關（r=0.177，P＜0.05）； IMT隨著年齡、病程、Hcy水平的增加而增加；ABI隨著糖尿病病程、Hcy水平的增加而減少，隨著高密度脂蛋白膽固醇水平的減少而減少，有飲酒史者ABI低于無飲酒史者。

結論：2型糖尿病大血管病變與多種因素有關，高Hcy血癥是其中一個重要的獨立危險因素。

同型半胱氨酸；2型糖尿病；大血管病變。

Methods: A total of 206 T2 DM patients were divided into 2 groups: Group A, the patients with Hcy ＜ 15 μmol/L, n=107 and Group B, the patients with Hcy ≥ 15 μmol/L, n=99. The height, weight, BMI, HbA1c, blood level of Hcy, fasting glucose and insulin, the ankle-brachial index (ABI) and carotid intima-media thickness (IMT) were examined in all patients and compared between 2 groups.

Results: The ABI in Group B was lower than Group A, (0.92 ± 0.20) vs (1.12 ± 0.19), P＜0.05 and the IMT in Group B was higher than Group A, (1.24 ± 0.63) mm vs (1.09 ± 0.26) mm, P＜0.05. The Hcy level was negatively related to ABI, r=-0.233, P＜0.05, while positively related to IMT, r=0.177, P＜0.05. IMT increased accordingly with the elder age, longer course of DM and elevated Hcy level. ABI decreased accordingly with the longer course of DM, elevated Hcy level and reduced HDL-C level. The patients with drinking history had the lower ABI than those without drinking history.

Conclusion: Macroangiopathy of type 2 DM is related to multiple factors, high blood level of Hcy is one of the important independent risk factors for such lesion.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:130.)

2型糖尿病大血管病變是2型糖尿病常見并發癥，其中心腦血管病變是糖尿病患者死亡的主要原因，而周圍血管病變是糖尿病患者致殘的重要因素。近幾年來，人們發現同型半胱氨酸（Hcy）與糖尿病有關[1]，那么高Hcy血癥也可能是2型糖尿病大血管病變發生發展的一個重要因素。

踝肱指數（ABI）是診斷下肢血管病變和評估預后的簡單、有效、無創的檢查方法。頸動脈內膜中層厚度（IMT）可反映個體動脈粥樣硬化負荷程度，是糖尿病心腦血管病變強有力的預測因子。故本研究擬通過對Hcy與ABI、IMT等指標的相關性分析，探討Hcy與2型糖尿病大血管病變的關系，進一步為糖尿病大血管病變的預防和治療提供更多的方法和依據。

1 資料與方法

研究對象：納入2012-06至2013-12于我院內分泌科住院的206例2型糖尿病患者，其中女性73例，男性133例。納入標準：①符合1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準的2型糖尿病患者；②年齡在5～40歲，病程不限；③自愿參加研究，并簽署知情同意書。排除標準：①其他可能影響血清Hcy水平的疾病，如心腦血管疾病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、近期感染、糖尿病酮癥酸中毒等；②近兩周服用葉酸、B族維生素及利尿劑。

依據Hcy水平分為A組（Hcy＜15μmol/L ）和B組（Hcy≥15μmol/L），其中A組107例，B組99例。

兩組一般資料：A組和B組之間年齡、性別、體重指數、糖尿病病程、血壓、血糖、血脂、吸煙史、飲酒史等情況差異無統計學意義（P＞0.05），兩組具有可比性。表1。

研究內容：①對所用研究對象治療前后按照統一制定的表格進行詳細的病史及體格檢查，測量血壓、身高、體重，計算體重指數。②所有患者治療前后均留取空腹血樣，測定糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清Hcy、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。③所有患者均采用多普勒血流探測儀測定上肢肱動脈、雙下肢脛后動脈、足背動脈收縮壓。ABI=雙下肢脛后動脈或足背動脈收縮壓/雙側肱動脈收縮壓。最后以左右兩側ABI的低值作為該患者的ABI進行統計學分析[2]。④所有患者均采用彩色多普勒顯像儀檢測IMT，患者平臥位，縱向探查頸總動脈，在左心室舒張末期固定頸動脈竇以下10 mm處的圖像，每側各測試3個心動周期，取平均值。

表1 兩組一般資料比較

表1 兩組一般資料比較

注： 吸煙史：0分代表不吸煙，即從來不吸或偶爾吸但沒有每天吸煙持續半年以上，1分代表吸煙，即每天至少吸煙1支并且持續半年以上 飲酒史：0分代表不飲酒，即從不飲酒或逢年過節才飲用一次者，1分代表飲酒，即每周至少飲酒1次，連續半年以上。1 mmHg=0.133 kPa

?

統計學方法：用SPSS 13.0軟件包進行統計分析。計量資料以x±s表示，兩組計量資料之間比較采用獨立t檢驗，兩組計數資料之間比較采用卡方檢驗，相關性分析采用Pearson相關分析，影響因素分析采用多元線性回歸分析。檢驗水準取雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組ABI、IMT的比較：B組ABI值明顯低于A組（0.92±0.20 vs 1.12±0.19，P＜0.05），B組IMT明顯高于A組[（1.24±0.63） mm vs （1.09±0.26） mm，P＜0.05]。

Hcy與ABI、IMT的相關性分析: Hcy與ABI呈顯著負相關（r=-0.233，P＜0.001）,與IMT呈顯著正相關（r=0.177，P＜0.05）。

ABI、IMT的影響因素分析:分別以ABI、IMT為因變量，以年齡、性別、體重指數、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、HbA1c、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C為自變量進行多元線性回歸分析。結果顯示，在控制其他因素后，IMT隨著年齡、糖尿病病程、Hcy水平的增加而增加；ABI隨著糖尿病病程、Hcy水平的增加而減少，隨著HDL-C的減少而減少，有飲酒史者的ABI低于無飲酒史者。表2

表2 頸動脈內膜中層厚度、踝肱指數的影響因素分析

3 討論

Hcy是必需氨基酸—蛋氨酸在體內的代謝產物，由S-腺苷-L-蛋氨酸經過脫甲基和進一步水解后形成。近年來，隨著檢測技術的發展以及對Hcy的深入研究，人們發現Hcy水平與糖尿病大血管并發癥有關。Buysschaert等[3]在研究高Hcy血癥與糖尿病大血管病變關系時得出結論: 高Hcy血癥與2型糖尿病大血管病變有顯著相關性。本研究分別探討了高Hcy血癥與糖尿病患者的心腦血管病變及下肢血管病變的關系。

下肢血管病變是導致糖尿病足部潰瘍和下肢截肢的重要原因。ABI則是診斷下肢血管病變的敏感指標，它與作為“金標準”的血管造影比較，ABI＜0.9作為診斷標準，其敏感性為92%，特異性為98%，因此已公認可以作為診斷外周動脈疾病（PAD） 的有效手段[4]。本研究結果亦顯示，高Hcy血癥患者的ABI明顯降低，相關分析也顯示隨著Hcy水平的升高，ABI顯著下降，均提示Hcy可能參與了糖尿病下肢血管病變的發生。

心腦血管病變是糖尿病患者的主要死亡原因。IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期特征。多項研究表明,通過超聲檢查測量的IMT與心腦血管疾病危險的增加密切相關[5]。目前越來越多證據表明IMT增厚可作為早期動脈粥樣硬化的標志[6]。本研究表明高Hcy血癥患者IMT及C反應蛋白明顯高于Hcy水平正常人群，并且隨著Hcy水平增高，IMT逐漸增厚。這些結果都提示高Hcy血癥與糖尿病心腦血管并發癥的發生密切相關。

Hcy有三種代謝途徑[7]：①重新甲基化形成甲硫氨酸（甲硫氨酸循環）；②與絲氨酸縮合反應生成胱硫醚，胱硫醚進一步斷裂成胱氨酸和α-酮丁酸；③直接釋放到細胞外液。葉酸是體內甲基的間接供體，維生素B12是甲硫氨酸合成酶的輔酶，二者缺乏可阻礙甲硫氨酸的再生成，造成Hcy的蓄積。有研究表明，血漿Hcy濃度與葉酸、維生素B12呈負相關[8]，口服葉酸、維生素B12等藥物可顯著降低血漿Hcy水平[9]。這就提示我們，早期對高水平Hcy 的2型糖尿病患者進行降Hcy治療可能對延緩血管粥樣硬化的發生會有一定作用，當然這仍然需要較多大型臨床干預研究進一步證實。

糖尿病大血管并發癥的發生還與很多因素相關，本研究多元線性回歸結果發現2型糖尿病患者大血管病變與年齡、糖尿病病程、飲酒史、Hcy水平及高密度脂蛋白膽固醇等相關，與既往報道基本一致[10]。因此糖尿病大血管病變是在高血糖的慢性持續過程的基礎上由多種綜合作用所致。

綜上所述，糖尿病大血管病變的發病機制較復雜，除血糖、血脂、血壓、肥胖、吸煙等因素外，近年來發現很多其他因素，Hcy就是其中重要的一部分。這為2型糖尿病大血管病變的預防與治療提供了新的思路和方法。鑒于本研究為橫斷面研究，尚不能進一步證實Hcy的降低可以有效延緩大血管病變的發生發展，仍需臨床大規模隨機對照研究加以明確。

[1] Emoto M, Kanda H, Shoji T, et al. Impact of insulin resistant and nephropathy on homocysteine in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2001, 24: 533-538.

[2] Greenland P, Abrams J, Aurigemma GP, et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group Ⅲ. Circulation, 2000, 101: 16-22.

[3] Buysschaert M, Dramais AS, Wallemacq PE, et al. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance. FASEB J, 2002, 16: 401-404.

[4] Aboyans V, Lacroix P, Ferrières J, et al. Ankle brachial index: an essential component for the screening, diagnosis and management of peripheral arterial disease. Arch Mal Coeur Vaiss, 2004, 97 : 132-138.

[5] 陳明, 徐巖. 高血壓患者頸動脈內膜中膜厚度與心血管危險因素的相關性. 中華高血壓雜志, 2008, 16: 649 - 650.

[6] Zureik M, Ducimetiere P, Touboul J, et al. Common carotid intima media thickness predicts occurrence of carotid atherosclerotic plaques: longitudinal results from the Aging Vascular Study (EVA) study. Arterioscl Thromb Vasc Biol, 2000, 20: 1622-1629.

[7] 張耀, 陸菊明. 同型半胱氨酸與氧化應激. 國際內分泌代謝雜志, 2008, 4: 50.

[8] PACIFIC Study Group. Dose-dependent effects of folic acid on plasma homocysteine in a randomized trail conducted among 723 individuals with coronary heart disease. Eur Heart J, 2002, 23: 1509-1515.

[9] 吳俊, 王東霞, 陳雪梅, 等. 葉酸對老年高血壓病患者血漿同型半胱氨酸水平和認知功能的影響. 中國循環雜志, 2013, 8: 581-585.

[10] 荊丹清, 尹士男, 胡景勝, 等. 2型糖尿病患者頸動脈病變及其大血管并發癥危險因素相關性研究. 中國循環雜志, 2007, 1: 38-40.

Relationship Between Blood Level of Homocysteine and Macroangiopathy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

LIU Song-fang, WANG Shu-jin, ZUO Hong, LI Guo-hong, YANG Hua, NIU Yu, MA Lei, LIU Xu-feng, QI Ting, MA Li-ming.
Department of Endocrinology, The 9thHospital of Xi’an City, Xi’an (710054), Shaanxi, China

Objective: To explore the relationship between blood level of homocysteine (Hcy) and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2 DM).

Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Macroangiopathy

2014-07-31）

（編輯：常文靜）

西安市衛生局科技計劃項目（項目編號：J2011022）

710054 陜西省西安市，西安市第九醫院 內分泌科（劉宋芳、王述進、左紅、黎國紅、楊華、牛瑜、馬磊、劉旭峰、齊婷），檢驗科（馬黎明）

劉宋芳 住院醫師 碩士 主要研究方向為糖尿病及其并發癥的發病機制 Email：liusongfang5341@126.com 通訊作者：劉宋芳

R54

A

1000-3614（2015）02-0130-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.009