程序性細胞死亡因子4與豬冠狀動脈微栓塞致心功能損傷的關系及機制研究*

蘇強， 李浪， 周游， 王江友

程序性細胞死亡因子4與豬冠狀動脈微栓塞致心功能損傷的關系及機制研究*

蘇強， 李浪， 周游， 王江友

目的：探討巴馬系小型豬冠狀動脈（冠脈）微栓塞（CME）致心功能損傷與程序性細胞死亡因子4（PDCD4）表達的動態變化及關系。

方法：60頭巴馬系小型豬經微導管左前降支注入微栓塞球構建冠脈微栓塞組；注射生理鹽水構建假手術組，每組小型豬均為30只。每組小型豬隨機分為0 h、3 h、6 h、9 h、12 h、24 h 六個不同時間點觀察（每個時間點小型豬均為5頭）。應用心臟超聲心動圖檢測心功能指標；組織病理切片蘇木素-伊紅（HE） 染色和蘇木素堿性復紅苦味酸（HBFP）染色進行梗死區域測量；熒光定量多聚酶鏈反應（PCR） 檢測心肌組織PDCD4與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）mRNA表達；蛋白免疫印跡法（Western blot） 檢測心肌組織PDCD4與TNF-α蛋白表達。

結果：超聲心動圖參數顯示，冠脈微栓塞組除0 h、24 h外其余時間點左心室射血分數（LVEF）均較假手術組明顯降低（P＜0.05），伴隨著LVEF顯著下降，心臟超聲心動圖表現為左心室短軸縮短率（LVFS）和心排血量（CO）下降及左心室舒張末期內徑（LVEDd）增加。病理學顯示，冠脈微栓塞組3 h、6 h、9 h、12 h、24 h五個時間點均可見微梗死灶，但各時間點之間的微梗死面積比較差異無統計學意義（P＞0.05）。熒光定量PCR結果顯示，冠脈微栓塞組心肌組織PDCD4與TNF-α mRNA表達都是在3 h開始升高，9 h達高峰，12 h和24 h下降（P＜0.05）；與假手術組比較，冠脈微栓塞組除0 h外其他時間點心肌組織PDCD4與TNF-α mRNA的表達量均顯著增加（均P＜0.05）。蛋白免疫印跡結果顯示，冠脈微栓塞組心肌組織PDCD4與TNF-α的蛋白表達都是在3 h開始升高，9 h達高峰，12 h和24 h下降（P＜0.05）；與假手術組比較，冠脈微栓塞組除0 h外其他時間點心肌組織PDCD4與TNF-α蛋白表達水平均顯著增加（P均＜0.05），差異均有統計學意義。

結論：PDCD4參與了冠脈微栓塞致心功能的損傷，并呈現出明顯的時間變化規律，可能是通過調控心肌TNF-α的表達實現。

冠狀動脈微栓塞；血管內介入；心功能；程序性細胞死亡因子4；

Methods: A total of 60 Bema miniature pigs were randomly divided into 2 groups: CME group, the animal model was established by injecting polyethylene microspheres into pigs’ left anterior descending artery (LAD) and Sham group, the animals received normal saline injection in LAD. n=30 in each group. Each group was further divided into 5 time points as 0h, 3h, 6h, 9h, 12h and 24h to observe the relevant indexes, n=5 in each time point. The myocardial function was detected by echocardiography, the area of infarction was examined by HIM and HBFP

staining, the expressions of mRNA and protein of myocardial PDCD4 and TNF-α were measured by RT-PCR and Western blot analysis at different time points in each group.

Results:①Compared with Sham group, CME group presented decreased LVEF at each time point except for 0h, P＜0.05, and with LVEF decreasing, the FS and CO reduced, while LVEDD increased accordingly. ②In CME group, the micro infraction could be found at 3h, 6h, 9h, 12h and 24h time points, and the areas of infarction were similar among different time points, P＞0.05. ③In CME group, the mRNA expression of PDCD4 and TNF-α increased at 3h time point, reached the maximum at 9h and decreased at 12h and 24h time points, P＜0.05. Compared with Sham group, CME group had increased mRNA expression of PDCD4 and TNF-α at each point except for 0h, all P＜0.05. ④In CME group, the protein expression of PDCD4 and TNF-α increased at 3h time point, reached the maximum at 9h and decreased at 12h and 24h time points, P＜0.05. Compared with Sham group, CME group had increased protein expression of PDCD4 and TNF-α at each point except for 0h, all P＜0.05.

Conclusion: PDCD4 was involved in CME incurred myocardial dysfunction as time changing in experimental pigs, and this might be carried out by regulating myocardial TNF-α expression.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:176.)

冠狀動脈（冠脈）微栓塞是急性冠脈綜合征（ACS）和經皮冠脈介入治療（PCI）過程中由于粥樣硬化斑塊碎屑的脫落引起的遠端微血管栓塞的棘手并發癥，可直接導致“無血流”或“慢血流”發生，是獨立的遠期預后不良和主要心臟不良事件發生的強烈預測因子[1，2]。目前研究表明冠脈微栓塞致心功能損傷的機制主要與心肌局部炎癥有關，尤其與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）密切相關，但其具體的調控機制尚不明了[3]。程序性細胞死亡因子4 （PDCD4）是近年來新發現的抑癌基因，不僅對細胞的程序性死亡進行重要調節，而且對于炎癥發生也有重要作用[4]。研究發現，不穩定性心絞痛患者PCI術后PDCD4表達明顯上調，促使TNF-α水平升高，介導了PCI術后心肌的炎癥反應[5]。由于冠脈微栓塞是PCI過程中常見的并發癥，我們在預實驗中也發現冠脈微栓塞后豬心肌PDCD4表達水平明顯升高。因此，PDCD4很有可能參與了冠脈微栓塞致心功能的損傷。為此，本研究擬探討冠脈微栓塞后PDCD4表達的動態變化規律，及其與冠脈微栓塞后心功能變化的關系，為冠脈微栓塞致心功能損傷的分子機制提供一個新的認識途徑。

1 材料與方法

材料：42 μm微栓塞球（Biosphere Medical Inc.，美國）；TRNzol-A+總RNA提取試劑（天根生化科技有限公司，中國）；RevertAidTMFistStrand cDNA Synthesis kit（Fermentas，立陶宛）；TNF-α mRNA、 PDCD4 mRNA、β肌動蛋白（β-actin） mRNA引物（廣州賽哲生物科技有限公司，中國），羊抗豬PDCD4多克隆抗體（LifeSpan BioSciences，美國）；兔抗豬TNF-α多克隆抗體（Abcam，美國）；兔抗3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）多克隆IgG抗體（Proteintech Group，美國）。

實驗動物：健康巴馬系小型豬60頭，雌雄不拘，體重25～30 kg，由廣西大學動物科學技術學院提供。

模型的建立與分組：巴馬系小型豬60頭，分為冠脈微栓塞組（30頭）和假手術組（30頭）。參考Ma等[6]的方法，先經鹽酸氯胺酮注射液（5～10 mg/kg）肌內注射基礎麻醉，約3～5 min后實驗豬出現站立不穩，倒地后沖洗干凈，常規消毒、鋪巾，5?號頭皮針穿刺豬耳緣靜脈成功后留置并靜注地西泮作為維持麻醉，用量為0.5 mg/（kg·h）。分離穿刺一側股動脈，植入6F動脈鞘，經鞘注入肝素200 U/kg達肝素化，隨后以100 U/（kg·h）維持。行冠脈造影，并經指引導管送入微導管至左前降支分出第一對角支后的遠端，經微導管注入微栓塞球建立豬冠脈微栓塞模型，注入微栓塞球10萬個[將微球懸浮在含十二烷基硫酸鈉（SDS）的1.5 ml生理鹽水中]。術畢肌注80萬單位青霉素預防感染，建成冠脈微栓塞模型。同樣操作，以注射生理鹽水1.5 ml為假手術組。冠脈微栓塞組、假手術組小型豬分別隨機分為0 h、3 h、6 h、9 h、12 h、24 h 六個不同時間點進行觀察（每個時間點檢測5頭小型豬）。

小型豬心功能的檢測：分別于術后0 h、3 h、6 h、9 h、12 h、24 h經超聲心動圖檢測小型豬左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑

（LVEDd）、左心室短軸縮短率（LVFS）和心排血量（CO）。探頭頻率為12 MHz。所有超聲心動圖檢查均由一位具有豐富超聲心動圖檢查經驗的專科醫生完成。

組織取材及樣品處理：每個時間點的5頭小型豬檢測心功能后，在麻醉狀態下，經耳緣靜脈注入10%氯化鉀處死實驗動物，開胸，取出心臟，平行于房室溝將心室切成6層（層厚5～8 mm），取左心室前壁心肌300 mg固定于4%中性甲醛，制備病理切片后行蘇木素-伊紅（HE）染色和蘇木素堿性復紅苦味酸（HBFP） 染色檢測心肌微梗死面積。

心肌微梗死面積測量：蘇木素堿性復紅苦味酸染色是診斷早期心肌缺血的一種重要染色方法，缺血心肌、紅細胞呈紅染，正常心肌胞漿黃染、胞核藍染。DMR+Q550病理圖像分析儀檢查，每張蘇木素堿性復紅苦味酸染色切片隨機選取5個視野（×100），使用Leica Qwin分析軟件平面法測量梗死區域，并表示為占總分析切片的面積百分比，取平均值[7]。

熒光定量PCR檢測PDCD4與TNF-α mRNA表達量：按照Trizol操作說明提取左心室心肌組織的總RNA，并用Nanodrop分光光度計測量其濃度，采用cDNA逆轉錄試劑盒逆轉錄。采用SYBR GreenⅠ熒光標記法檢測PCR產物，PDCD4引物：上游：5'-GCTACGGTGCTCCTGAGTAT-3'，下游：5'-GGCAATGTTCAGCTTCCGAT-3'；TNF-α引物：上游：5'-GGCCCAAGGACTCAGATCAT-3'，下游：5'-GCATACCCACTCTGCCATTG-3'；β-actin引物：上游：5'-CACCTTCTACAACGAGCTGC-3'，下游：5'-TCATCTTCTCACGGTTGGCT-3'，按試劑盒說明設置反應體系及參數，每個樣本均做復孔檢測，同時每次反應均設置陰性孔。PCR產物經過測序檢測。結果采用2-ΔΔCT法比較。

蛋白免疫印跡（Western blot）法檢測心肌組織中PDCD4與TNF-α蛋白表達：用組織裂解液提取心肌組織總蛋白，采用Lowry法測定蛋白濃度[5]，取50 μg蛋白樣品，10%SDS-PAGE膠電泳，100 mA×2 h濕轉將蛋白條帶轉至聚偏氟乙烯（PVDF）膜上。封閉液室溫封閉1 h，TBST（含0.05%Tween20的TBS緩沖液，pH 7.5）洗脫后，加入羊抗豬PDCD4多克隆抗體（1：1000）或兔抗豬TNF-α多克隆抗體（1：200）室溫孵育2 h，以兔抗3-磷酸甘油醛脫氫酶多克隆IgG抗體（1：2000）作內參照，洗膜后各以相應的二抗孵育1 h。抗原-抗體復合物用增強化學發光法顯示，暗室X光膠片曝光，數碼相機拍照，采用Bio-Rad公司的Gel Doc2000凝膠圖像中專用軟件分析目標條帶的積分吸光度值（Intergrated absorbance，IA=平均吸光度×面積），經3-磷酸甘油醛脫氫酶校正后，分別以PDCD4、TNF-α IA值/3-磷酸甘油醛脫氫酶IA值反映PDCD4、TNF-α相對蛋白表達量。

統計學處理：采用SPSS 16.0統計軟件對實驗數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用LSD檢驗，相關分析采用直線相關分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 小型豬心功能指標的變化情況

與假手術組相比，冠脈微栓塞組除0 h外其他各時間點心功能均降低，表現為心肌收縮功能障礙和左心室擴張即LVEF、LVFS、CO下降，在6 h、9 h、12 h下降顯著（P＜0.05），差異有統計學意義，LVEDd在 6 h、9 h、12 h增加顯著（P＜0.05），差異有統計學意義；冠脈微栓塞組LVEF、LVFS、CO在3 h、6 h、9 h進行性下降，但12 h和24 h開始有恢復趨勢，24小時基本恢復，24 h與本組6 h、9 h、12 h比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。表1

表1 小型豬冠狀動脈微栓塞后心功能指標的變化

表1 小型豬冠狀動脈微栓塞后心功能指標的變化

注：LVEF：左心室射血分數 CO：心排血量 LVEDd：左心室舒張末期內徑 LVFS：左心室短軸縮短率。與假手術組相應時間點比較aP＜0.05；與同組6 h、9 h 、12 h 時間點比較bP＜0.05

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2.2 冠脈微栓塞病理學觀察

蘇木素-伊紅染色和蘇木素堿性復紅苦味酸染

色結果：蘇木素堿性復紅苦味酸染色示假手術組偶見心內膜下缺血，未見明顯的梗死灶。冠脈微栓塞組3 h、6 h、9 h、12 h、24 h均可見多發微梗死灶，多為楔形，呈局灶性分布，以心內膜下和左心室多見（圖1）。蘇木素-伊紅染色示微梗死灶內心肌細胞核溶解或消失，胞漿紅染，周邊心肌水腫、變性，周圍炎性細胞浸潤和紅細胞滲出，微動脈內可見微栓塞球（圖2）。冠脈微栓塞組 3 h、6 h、9 h、12 h、24 五個時間點的梗死面積分別為（8.59±3.03）%、（8.82±2.95）%、（9.23±3.59）%、（9.07±3.44）%、（9.16±3.24）%，各組間差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

圖1 小型豬蘇木素堿性復紅苦味酸染色示冠狀動脈微栓塞組心肌微梗死灶（×200）

圖2 小型豬蘇木素-伊紅染色示冠狀動脈微栓塞組局部心肌微梗死灶（×200）

2.3 各組PDCD4 mRNA與TNF-α mRNA表達水平的變化

與假手術組各時間點比較，冠脈微栓塞組除0 h外其他相應時間點小型豬心肌細胞中PDCD4與TNF-α mRNA的表達水平均顯著增加（P均＜0.05）；冠脈微栓塞組PDCD4與TNF-α mRNA的表達水平都是在3 h開始升高，9 h達高峰，12 h和24 h下降（P均＜0.05）。圖3、4

圖3 熒光定量多聚酶鏈反應分析小型豬冠狀動脈微栓塞后心肌程序性細胞死亡因子4 mRNA表達水平的動態變化

圖4 熒光定量多聚酶鏈反應分析小型豬冠狀動脈微栓塞后心肌腫瘤壞死因子-α mRNA表達水平的動態變化

2.4 各組PDCD4與TNF-α蛋白表達水平的變化

蛋白免疫印跡定量分析顯示：與假手術組各時間點比較，冠脈微栓塞組除0 h外其他相應時間點小型豬心肌細胞中PDCD4（24 h除外）與TNF-α相對蛋白表達水平均顯著增加（P均＜0.05）；冠脈微栓塞組PDCD4與TNF-α的蛋白表達水平都是在3 h開始升高，9 h達高峰，12 h和24 h下降（P均＜0.05）。圖5、6

2.5 小豬冠脈微栓塞后心肌細胞PDCD4與TNF-α表達與LVEF相關性分析

心肌細胞PDCD4表達水平與LVEF呈顯著負相

關（r=-0.618，P=0.000），TNF-α表達水平與LVEF呈負相關（r=-0.692，P=0.000），PDCD4表達水平與TNF-α水平呈正相關（r =0.720，P=0.000）。

圖5 蛋白免疫印跡分析小型豬冠狀動脈微栓塞后心肌程序性細胞死亡因子4蛋白表達水平的動態變化

圖6 蛋白免疫印跡分析小型豬冠狀動脈微栓塞后心肌腫瘤壞死因子-α蛋白表達水平的動態變化

3 討論

冠脈微栓塞是經皮冠脈介入治療過程中棘手的并發癥，一旦發生可顯著影響患者預后，目前尚無有效的防治方法[8]。研究表明，冠脈微栓塞后急性期局部心肌出現微梗死灶，心功能呈進行性下降[9]。Skyschally等[10]發現，通過向狗的冠脈內注入微栓塞球，結果顯示冠脈血流的短暫減少即刻可恢復正常，但局部心肌的收縮功能卻進行性地下降，冠脈微栓塞致心功能損傷的機制并非冠脈血流減少。近年研究發現，TNF-α在冠脈微栓塞致心功能損傷中起關鍵作用[11]。趙獻明等[3]研究發現冠脈微栓塞后TNF-α、白細胞介素（IL）-1、IL-10等炎癥因子mRNA表達水平呈動態變化，并與左心室功能改變密切相關。Dorge等[12]在犬的冠脈內注射微栓塞球前，分別給予TNF-α及其抗體干預，結果發現TNF-α能加劇微栓子所致心肌收縮功能障礙，而抗TNF-α抗體則能一定程度增強心肌細胞對微血管栓塞的耐受程度，減少心肌收縮功能障礙。因此，TNF-α水平表達升高是冠脈微栓塞后致心功能損傷的中心環節，但確切上游調控機制尚不明了。

本研究中，發現冠脈微栓塞后，TNF-α無論是mRNA水平還是蛋白表達水平都顯著的升高，并且呈現出動態的變化，該變化與心功能的變化呈明顯的負相關，說明TNF-α在冠脈微栓塞致心功能損傷中起到關鍵作用。此外，本研究還發現冠脈微栓塞組各時間點之間的微梗死面積比較并無顯著差異，微梗死面積的大小與梗死的時間也無關，因此，可以排除由于微梗死面積大小的差異而導致的心功能進行性下降。

PDCD4是近年新發現的一種腫瘤抑制因子，不僅對細胞的程序性死亡進行重要調節，而且對于炎癥發生也有重要作用。Hilliard等[13]研究顯示，敲除小鼠PDCD4基因后，小鼠抵抗炎癥的能力增加，淋巴細胞分泌IL-10、IL-4炎癥因子明顯增多，并抑制TNF-α產生。我們在臨床研究中發現，不穩定性心絞痛患者經皮冠脈介入治療術后PDCD4表達明顯上調，促使TNF-α水平升高，介導了經皮冠脈介入治療術后心肌的炎癥反應[5]。既然PDCD4參與了經皮冠脈介入治療術后TNF-α的調控，TNF-α水平升高又是冠脈微栓塞致心功能損傷的主要因素，因此我們推測冠脈微栓塞后PDCD4很有可能參與了TNF-α水平的調控，并進而導致心功能的損傷。

本研究中發現，冠脈微栓塞后，與假手術組相比，PDCD4無論是基因水平還是蛋白水平都顯著的升高，并且呈現動態變化，并且與心肌TNF-α的

表達呈明顯的正相關，與心功能的變化呈明顯的負相關。因此，進一步證實了我們的設想，PDCD4參與了冠脈微栓塞后致心功能的損傷，很有可能是通過調控心肌TNF-α的表達實現。

研究表明，PDCD4的表達受多種不同因素的調節。在人自然殺傷細胞和T細胞中，PDCD4經IL-12作用后其表達水平顯著增加[14]。在分子生物學水平上，微小核糖核酸-21可以特異性結合PDCD4 mRNA 3′-UTR，從而抑制PDCD4的翻譯[15，16]。在蛋白質水平上，蛋白激酶B和核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）可以催化PDCD4蛋白發生磷酸化，從而促進其發生降解[17，18]。因此，冠脈微栓塞后可能是出現上述一種或多種方式調控PDCD4的表達，促使TNF-α的分泌增多，加重心功能的惡化。

本研究存在的不足：冠脈微栓塞建模使用的微栓塞劑為塑料微球，與臨床實際動脈粥樣硬化斑塊破裂形成的富有血小板、紅細胞等具有生物活性的栓塞物質不同，可能與斑塊破裂后導致的冠脈微栓塞的實際病理生理改變有一定的差距。

綜上所述，PDCD4參與了冠脈微栓塞致心功能的損傷，并呈現出明顯的時間變化規律，可能是通過調控心肌TNF-α的表達實現。根據本研究結果，冠脈微栓塞后在9 h內抑制PDCD4表達可能會是減少冠脈微栓塞致心功能損傷的重要手段，并有望成為冠脈微栓塞致心功能損傷防治的新藥研發靶點。

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Relationship Between Coronary Micro Embolism Incurred Myocardial Dysfunction and Dynamic Changes of PDCD4 Expression in Experimental Pigs

SU Qiang, LI Lang, Zhou You, Wang Jiang-you.
Department o f Cardiology, First Affliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning (530021), Guangxi, China

Objective: To explore the relationship between coronary micro embolism (CME) incurred myocardial dysfunction and dynamic changes of a programmed cell death 4 (PDCD4) expression in experimental pigs.

Coronary micro embolism; Percutaneous coronary intervention; Cardiac function; Programmed cell death 4

2014-06-23)

（編輯：常文靜）

國家自然科學基金資助項目（81260042）；2014 年廣西研究生教育創新計劃項目（YCBZ2014023）

530021 廣西壯族自治區南寧市，廣西醫科大學第一附屬醫院 心血管內科

蘇強 博士研究生 主要研究方向為冠心病介入治療及其防治 Email：suqiang1983@foxmail.com 通訊作者：李浪 Email：drlilang@163.com

R54

A

1000-3614（2015）02-0176-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.020