于鳳波 吳 雯 王 強

氧化苦參堿腸溶制劑的研究

于鳳波1吳 雯2王 強3

目的 探討氧化苦參堿腸溶制劑的研制開發。方法 制備氧化苦參堿腸溶微丸及片劑，在預實驗基礎上，結合單因素及正交實驗結果確定氧化苦參堿腸溶微丸及片劑的處方與包衣工藝，對所得制劑的上藥率、釋放度等進行考察。結果 確定氧化苦參堿腸溶微丸及片劑的處方及制備工藝。結論 制備并得到符合腸溶制劑要求的氧化苦參堿腸溶微丸及腸溶片劑。

氧化苦參堿；腸溶微丸；腸溶片

苦參堿屬于苦參類生物堿，是豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中的主要有效成分[1-2]，具有抑制乙型肝炎病毒復制、調控免疫的作用，還可改善病毒性肝炎的組織學變化、抗炎性反應、抗肝損傷、改善肝臟微循環、促進肝細胞再生，有利于膽紅素的攝取、結合和排泄，從而減輕肝損傷的程度；此外，氧化苦參堿可阻斷肝細胞的異常凋亡，對實驗性小鼠肝衰竭具有保護作用[3]。有研究表明，氧化苦參堿口服后在小腸部位吸收良好，吸收速度按空腸、回腸、十二指腸、結腸的順序依次下降[4]。因此，本文擬開發氧化苦參堿腸溶制劑，用于臨床脂肪肝或藥物性肝損傷的治療，現報道如下。

1 材料與儀器

1.1 材料 氧化苦參堿原料（陜西中鑫生物技術有限公司），備選腸溶包衣輔料（上海卡樂康包衣技術有限公司，贏創德固賽[中國]有限公司，天津愛勒易醫藥材料有限公司，北京英茂藥業有限公司，溫州小倫包衣技術有限公司），蔗糖型藥用空白丸芯（杭州高成生物營養技術有限公司）。

1.2 儀器 BY400小型包衣機（上海黃海藥檢儀器廠），ZRS-8G智能溶出儀（天津大學無線電廠），DP130單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司），BT-1000型粉體綜合特性測試儀（丹東市百特儀器有限公司），ZRS-8G智能溶出儀（天津大學無線電廠）。

2 方法與結果

2.1 氧化苦參堿腸溶微丸的制備

2.1.1 含藥層包衣工藝的確定 以蔗糖空白丸芯作為包衣基質，進行單因素考察，考察的工藝因素為：①包衣溫度，在 30、40、50、60 ℃下對空白丸芯上藥；②包衣鍋轉速，在轉速10、15、20 r/min下對空白丸芯上藥；③霧化壓力，在霧化壓力1.0、2.0、2.5、3.0 mPa下對空白丸芯上藥；④噴霧速度，在噴液速度1、2、3、4 g/min下對空白丸芯上藥。

2.1.2 氧化苦參堿腸溶微丸的工藝確定 結合含藥層包衣工藝的實驗結果設計正交實驗，對制備工藝中包衣鍋轉速、包衣溫度及噴霧壓力等包衣工藝參數進行確定。氧化苦參堿為易溶于水的堿性藥物，包腸溶衣時為防止藥物和腸溶衣反應，需先包一層中性隔離衣。隔離層包衣液選擇10%羥丙基甲基纖維素（HPMC）、80%乙醇溶液，理論增重4%，烘箱40℃干燥，腸溶層選擇腸溶包衣材料丙烯酸樹脂Ⅱ號，理論增重12%。

2.1.3 氧化苦參堿腸溶微丸的質量考察 ①微丸含藥量和上藥率的測定：精密稱取300 mg微丸，研磨粉碎，加純化水溶解，超聲，定容。量取 1 ml于25 ml容量瓶中，稀釋定容。高效液相色譜（HPLC）測定氧化苦參堿微丸含藥量，計算微丸上藥率，上藥率（%）=實際測定含藥量/理論上藥量×100%；②微丸釋放度測定：參照中國藥典2010年版二部附錄對腸溶型制劑釋放度測定的指導原則，制備人工胃液及人工腸液，并對所制得的微丸進行釋放度考察。

2.2 氧化苦參堿腸溶片的制備

2.2.1 片心處方及制備工藝的確定 根據片劑制劑通則要求，結合氧化苦參堿的理化性質，以片劑外觀、可壓性、流動性、硬度、脆碎度和溶出度等考察指標作為篩選依據，對氧化苦參堿片劑處方及制備工藝進行篩選。

2.2.2 氧化苦參堿腸溶片處方及制備工藝的確定將制備的氧化苦參堿普通片進行腸溶包衣，選擇 5所廠家的不同輔料和不同工藝設備進行包衣，比較5個批次腸溶氧化苦參堿片的外觀、釋放度，選擇最佳的工藝和包衣材料。

2.3 氧化苦參堿腸溶微丸的制備

2.3.1 含藥層處方及制備方法 ①確定含藥層溶液處方如下：氧化苦參堿100 g，聚乙烯吡咯烷酮10 g，滑石粉5.0 g，乙醇300 ml，水適量；②配制方法：稱取處方量的氧化苦參堿和聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30），分別加入乙醇與水溶液，室溫攪拌40 min使其全溶，加入適量滑石粉，攪拌得到含藥溶液。

2.3.2 包衣工藝的確定 根據正交試驗篩選最佳包衣工藝參數，試驗結果顯示，各因素對結果影響大小順序為包衣溫度＞噴霧壓力＞包衣鍋轉速；確定工藝參數為包衣鍋轉速40 r/min；包衣溫度50℃；噴液速度為2～3 g/min；噴霧壓力為2.0 mPa。

2.3.3 氧化苦參堿腸溶微丸的質量考察 微丸含藥量和上藥率的測定見表1；微丸釋放度的測定見表2。

表1 微丸含藥量和上藥率(%)

表2 氧化苦參堿腸溶微丸的體外釋放度(%)

表3 氧化苦參堿片的處方篩選實驗結果(g)

由表1、2可知，制備的氧化苦參堿腸溶微丸在人工胃液2 h內的釋藥量低于15.0%，在人工腸液45 min內的釋藥量高于75.0%，符合腸溶微丸的要求，且批間重現性良好。

2.4 氧化苦參堿腸溶片的制備

2.4.1 片心處方及制備工藝 片心處方篩選結果：確定以微晶纖維素（MCC）、乳糖作為稀釋劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，采用粉末直接壓片法進行壓片，見表3。

2.4.2 氧化苦參堿腸溶片的制備 以外觀與釋放度為考察指標，確定5所不同廠家包衣材料的處方和工藝，制備得到5個批次的氧化苦參堿腸溶片，外觀均圓整光滑，見表4、5。

表4 氧化苦參堿腸溶片的隔離層包衣工藝

表5 氧化苦參堿腸溶片的腸溶層包衣工藝

2.4.3 釋放度考察 5個批次氧化苦參堿腸溶片在人工胃液2 h內的釋藥量低于15%，同時在人工腸液45 min內的釋藥量高于75%，符合腸溶制劑的要求，且批間重現性良好，見圖1。

圖1 不同批次氧化苦參堿腸溶片釋放度曲線比較

3 討論

微丸包衣試驗結果顯示，微丸包衣溫度太高，溶劑揮發過快，得到的微丸表面不平整，上藥增重不均勻；溫度太低，包衣液不成膜；包衣鍋轉速過快時，丸芯在鍋內運動劇烈，容易造成破碎，轉速過慢，丸芯表面在單位時間包裹的包衣液量多，若供熱不足，易造成黏片現象。本實驗結果發現，氧化苦參堿腸溶微丸實際測定的含藥量均小于理論值。含藥量偏小的原因可能是氧化苦參堿水溶性大，以水和醇為黏合劑，使氧化苦參堿部分溶解，同時操作過程中少部分粘在儀器上而造成的部分損失；用乳糖和微晶纖維素聯合應用作為稀釋劑，采用聚乙烯吡咯烷酮作為干黏合劑具有較好的可壓性，所制備的片子光潔美觀，藥物釋放快，生產過程簡單易操作。

[1] 趙玉英,張如意.苦參化學成分研究概況[J].天然產物研究與開發,1991,3(3):93-103.

[2] 李丹,王平全,張楠森.苦參堿類生物堿的研究進展及臨床應用[J].中草藥,1996,27(5):308-310.

[3] 梁玉剛.苦參素的藥理作用研究進展[J].中國藥房,2005,16(6): 465-466.

[4] 王素軍,王廣基,李曉天,等.氧化苦參堿大鼠腸道吸收機理及吸收部位的研究[J].中國臨床藥理學與治療學,2005,10(12):1326-1329.

The studies of Oxymatrine Enteric-coated Preparations

Yu Fengbo Wu Wen Wang Qiang

Objective To investigate the development of oxymatrine enteric coated formulation development steps.Methods The oxymatrine enteric-coated pellets and tablets were prepared in the study.The excipients and the preparation technology used in this experiment were selected on the base of preliminary test,single-factor experimental design and the orthogonal experimental design.The yield of the pellets and the release rate of the preparations were also detected in the article.Results The formulations of the oxymatrine enteric-coated pellets and tablets were finally determined.Conclusion The qualified enteric-coated preparations of oxytmatrine were acquired in the study.

Oxymatrine;Enteric-coated pellets;Enteric-coated tablets

TQ460.6;R943

A

1673-5846(2015)03-0020-03

1牡丹江醫學院，黑龍江牡丹江 157011

2廣州朗圣藥業有限公司，廣東廣州 510670

3牡丹江市回民醫院，黑龍江牡丹江 157000

黑龍江省教育廳科學技術研究面上項目（12531741）

于風波，E-mail：yfb526@hotmail.com