Markov模型評價依折麥布治療血脂異常的經濟學研究

潘東穎 陳 文

Markov模型評價依折麥布治療血脂異常的經濟學研究

潘東穎 陳 文

目的 評價依折麥布與他汀類聯合用藥與他汀類單獨用藥的成本-效果。方法 收集 DYSIS-CHINA研究人群中，采用中大劑量他汀類藥物治療至少3個月后血脂水平仍不達標的患者，運用Markov模型模擬預測其未來一定時間內發生心血管事件情況及醫療費用。結果 經過6周降脂治療，依折麥布與他汀類聯合用藥比他汀單藥劑量加倍可減少未來10年內非致命性冠心病、非致命性卒中、心腦血管疾病病死的發生，并降低醫療費用。結論 依折麥布與他汀類聯合用藥比他汀單藥劑量加倍具有更好的成本-效果。

Markov模型；依折麥布；他汀類；血脂異常

心血管類疾病是我國排在首位的病死原因。血脂異常是心肌梗死、腦卒中等心血管類疾病的重要危險因素之一。2010年流行病學調查結果顯示，中國13億人口中約有1.85億人存在不同程度的血脂異常，其中約83%的人可以負擔日常的血脂治療，這部分人群中僅25%會選擇去醫院就診，由于檢查儀器和方法的限制，43%的患者被確診，而確診的患者中僅48%，即800萬左右患者接受治療[1-3]。

目前，世界各國均將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為調脂治療的首要目標，因此，抑制膽固醇合成的他汀類藥物是最常用的調脂藥物。他汀類藥物雖然能夠有效降低LDL-C水平，使高危人群主要心血管事件的發生率降低，但仍有相當的心血管剩留風險存在[4]。為了降低心血管剩留風險，目前探索了多種降脂藥物的聯合應用，有他汀-貝特聯合調脂方案、他汀-煙酸聯合調脂方案和他汀-依折麥布（ezetimibe）聯合調脂方案。其中他汀-依折麥布聯合調脂越來越受到臨床醫生的重視。依折麥布是一種口服、強效的降脂藥物，目標人群為中大劑量他汀類藥物治療后 LDL-C水平仍不達標的患者以及血脂異常的老年患者。

本研究通過對 Markov模型預測特定人群在未來一定時期內心血管相關事件發生數量的分析，評價他汀-依折麥布聯合用藥或他汀類單獨用藥的治療效果；通過模型預測的相關心血管事件的發生數量結合相關治療費用，預測特定人群調脂治療以及未來治療的總費用（包括前期降脂治療的費用和治療后發生心血管疾病事件的治療費用），比較不同治療方案的總費用，評價他汀-依折麥布聯合用藥是否具有成本-效果優勢。

1 資料方法

1.1 Markov模型 本研究中，Markov模型的心血管疾病（CVD）疾病狀態流程如圖1所示。通過對未來一定時間內CVD疾病狀態的數量進行預測，同時結合各疾病狀態所需的治療費用，預測一定時間內人群與CVD相關的疾病支出，從而對某項預防或治療的結果進行成本-效果評價。

圖1 Markov模型CVD疾病狀態流程

1.2 模型分析需要信息

1.2.1 人群規模 包括人群類型（根據人群特征可將人群分為不同的組別，模型運行時選擇特定人群進行）、人群LDL-C降低率（即人群經過治療后可以降低的 LDL-C幅度）、LDL-C單位（可選擇mmol/L或mg/L）。

1.2.2 人群特征 指不同性別初級預防、二級預防的相關數據，包括不同性別的年齡和各項血脂指標水平，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、收縮壓（SBP），以及是否使用高血壓藥物、是否抽煙、是否患糖尿病等信息。

1.2.3 人群與 CVD 相關事件的發生率 包括CVD、腦卒中、非致命心肌梗死/心絞痛并有經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、非致命心肌梗死/心絞痛并有冠狀動脈旁路移植術（CABG）、非致命心肌梗死/心絞痛（無血管再生）、血管再生PCI（不發生CVD事件）、血管再生CABG（不發生CVD事件）。

1.2.4 CVD相關疾病狀態相關年均醫療費用數據 包括初級預防、非致命性心肌梗死/心絞痛伴有PCI、非致命性心肌梗死/心絞痛伴有CABG、非致命性心肌梗死/心絞痛無血管再生、血管再生PCI（不發生CVD事件）、血管再生CABG（不發生CVD事件）、非致命性CVD加權費用、非致命性卒中、心血管疾病的后續治療、致命性CHD事件、致命性卒中。

1.2.5 人群各年齡段不同性別與 CVD無關的死亡率。

1.2.6 人群詳細信息 人群中每個個體的年齡、性別、LDL-C、HDL-C、TC水平以及是否吸煙、飲酒等。

1.3 模型輸出結果 對未來 10年中每年發生各類型 CVD事件發生的估計數量，對基線 LDL-C水平和LDL-C水平降低后分別進行估計，包括初次的急性CVD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、無關CVD的死亡，以及后續的急性CHD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、無關CVD的死亡。

對未來3、5、10年非致命CVD事件發生的數量、非致命卒中發生的數量、無關CVD的死亡數以及總費用進行估計，并將基線 LDL-C水平和LDL-C降低后進行比較（差值、變化比）。

2 數據來源

模型所基于的人群來自于 DYSIS-CHINA研究人群，選取其中采用大劑量他汀類治療至少 3個月后血脂水平仍不達標的患者。人群相關數據均來自相關研究和中國國家統計局發布的《第六次全國人口普查匯總數據》，模型預測所使用的LDL-C降低百分比來源于依折麥布片說明書以及相關研究的文獻[5]，不同疾病狀態的年均醫療費用來源于文獻[6]（表 1），相關的藥品價格來源于發改委公布的價格。

表1 心血管相關疾病狀態年均醫療費用(元)

目前國內臨床應用中，使用最多的他汀類藥物依次為辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。根據相關研究，辛伐他汀40 mg、阿托伐他汀20 mg、瑞舒伐他汀10 mg的效價處于同一水平[7-8]，且在臨床治療中使用較多，因此在模型模擬過程中，選擇辛伐他汀80 mg、阿托伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀20 mg作為對照，比較原劑量分別添加10 mg依折麥布進行治療的結果。

3 結果

3.1 非致命性冠心病事件 未來的3、5、10年內，他汀-依折麥布聯合用藥均比他汀類加倍劑量單獨用藥能更好地降低非致命性冠心病事件的發生數量，降低率均在10%以上。以治療后10年為例，依折麥布聯合阿托伐他汀治療對非致命性冠心病的發生數降低幅度最小，為 13.73%，而降低幅度最大的為依折麥布聯合辛伐他汀用藥，降低率為16.78%。

表2 他汀-依折麥布聯合治療以及他汀類單藥治療非致命性冠心病發生數(每1000人)

3.2 非致命性卒中 表3顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯合用藥或他汀類單藥治療后未來一定時期內非致命性卒中的發生數量。由表3中數據可知，相對于非致命性冠心病事件，非致命性卒中發生的數量少很多。從絕對值上看，聯合用藥與單獨用藥對控制非致命性卒中的發生差異不大；但從百分比上看，未來的3、5、10年內，他汀-依折麥布聯合用藥均比他汀類加倍劑量單獨用藥能更好地降低非致命性卒中的發生數量。以治療后 10年為例，依折麥布聯合阿托伐他汀用藥比阿托伐他汀單獨用藥平均可降低非致命性卒中事件的發生數達5.68%，優勢最明顯的是瑞舒伐他汀，對于非致命性卒中的發生聯合用藥可降低8.75%。

3.3 心腦血管疾病死亡 表4顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯合用藥或他汀類單藥治療后未來一定時期內心腦血管疾病死亡的發生數量。由表4中數據可知，未來3、5、10年內，他汀-依折麥布聯合用藥均比他汀類單獨用藥能更好地降低心血管病死亡的發生數量。以治療后10年為例，依折麥布聯合阿托伐他汀相較于阿托伐他汀單獨用藥可降低心腦血管疾病死亡7.82%，依折麥布聯合瑞舒伐他汀用藥的優勢最明顯，可降低11.36%。

表3 他汀-依折麥布聯合治療以及他汀類單藥治療非致命性卒中發生數(每1000人)

表4 他汀-依折麥布聯合治療以及他汀類單藥治療心腦血管疾病死亡發生數(每1000人)

3.4 醫療費用 表5顯示了研究人群在接受他汀-依折麥布聯合用藥或他汀類單藥治療以及未來一定時期內的治療費用。臨床上血脂治療通常6～8周后達到穩定水平[9]，大型臨床研究的設計一般為6周。本研究采用6周的治療方案，即對于目前血脂用他汀類單藥治療不達標的患者，在加用依折麥布或他汀類加倍劑量治療6周后，血脂降至一定水平，在此水平上預測未來3、5、10年內與血脂治療相關的醫療費用后得到對應治療方案的總費用。總費用包括降脂治療的費用以及治療后發生心血管疾病事件的治療費用。根據發改委公布的藥品價格，依折麥布聯合他汀類用藥6周治療費用均高于他汀類加倍劑量治療，但由于他汀-衣折麥布聯合治療后，心血管疾病事件的發生數量較他汀類單獨用藥治療后有所減少，相關的治療費用較低，結合兩部分費用后發現，他汀-依折麥布聯合用藥后所產生的總費用低于他汀類藥物加倍劑量單藥治療。以治療后10年為例，費用差異最小為阿托伐他汀，聯合用藥比單藥治療可人均降低425.07元；費用差異最大為瑞舒伐他汀，聯合用藥比單藥治療可人均降低854.62元。

表5 依折麥布聯合他汀類用藥以及他汀類單藥治療6周及未來人均醫療費用(元)

3.5 敏感性分析 采用8周降脂治療進行敏感性分析，他汀-依折麥布聯合用藥與他汀類藥物加倍劑量單藥治療所需費用的差距有所減小，但在費用控制上，他汀-依折麥布聯合用藥仍優于他汀類藥物加倍劑量單藥治療。以降脂治療8周后10年為例，費用差異最小為阿托伐他汀，聯合用藥比單藥治療人均可降低395.27元；費用差異最大為瑞舒伐他汀，聯合用藥比單藥治療人均可降低806.02元。

表6 依折麥布聯合他汀類用藥以及他汀類單藥治療8周及未來人均醫療費用(元)

4 討論

4.1 他汀-依折麥布聯合用藥比他汀類單獨用藥具有更好的治療效果 已有研究證明，對他汀類藥物治療效果不佳的患者，在應用他汀類藥物治療過程中加入依折麥布，可以明顯提高血脂達標率[10]。Markov模型模擬結果也顯示，相比于他汀類藥物單獨治療，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯合用藥可以降低治療后一定時間內非致命性冠心病事件、非致命性卒中以及心腦血管疾病造成死亡事件的發生，對于改善患者治療后的生活質量有更好的效果。

4.2 他汀-依折麥布聯合用藥比他汀類單獨用藥有更低的醫療費用 盡管在治療時，他汀-依折麥布聯合用藥的費用高于他汀類加倍劑量治療，但結合治療效果預測未來的醫療費后發現，聯合用藥具有更低的費用。臨床降脂治療6～8周，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯用的總費用低于他汀類單獨用藥。

綜合模型模擬的結果，依折麥布與辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀聯合使用均比他汀類單獨用藥具有更好的治療效果和更低的醫療費用，具有成本-效果優勢。

本研究選取的人群為降脂治療后血漿 LDL-C水平仍不達標的患者，對于治療初期的患者以及老年血脂異常患者是否有同樣的成本-效果，還有待研究證實。

依折麥布作為一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，能夠協同他汀類藥物進一步降低血漿LDL-C水平，具有良好的降脂療效。以往對于依折麥布的研究多為臨床降脂療效評價，鮮有對比他汀-依折麥布聯用與他汀類單獨用藥對于治療后終點事件影響的研究，本研究利用Markov模型預測人群接受治療后一定時間內相關心血管事件的發生數量，對于依折麥布在降低心血管事件風險方面的作用提供了一定的證據。同時，結合了藥品、相關心血管事件治療等費用信息，對于他汀-依折麥布聯用和他汀類單獨用藥分別進行了費用測算，顯示他汀-依折麥布聯用具有成本-效果優勢，為依折麥布治療血脂異常進行經濟學評價提供依據，具有十分重要的意義。

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Markov Model-based Economic Evaluation of Ezetimibe and Statin Combination Therapy

Pan Dongying Chen Wen

Objective This study aims to compare the cost and effectiveness of combination therapy with ezetimibe plus statins vs. doubling of statin dose in patients who failed to reach target LDL cholesterol(LDL-C)goal on their current moderate-high intensity statin.Methods A previously developed Markov model was utilized to evaluate medical expenditure and number of cardiovascular events of a high risk cohort in a certain time (3,5,10 years)in the future.The lipid-lowering effects of the addition of ezetimibe(10mg)on top of statins(simvastatin 40mg,atorvastatin 20mg,rosuvastatin 10mg)(E+S,E+A,E+R)vs.doubling of existing statin dose(simvastatin 80mg,atorvastatin 40mg, rosuvastatin 20mg)(2S,2A,2R) were estimated from the medicine specification of ezetimibe and published studies. Patient profile data were generated based on the DYSIS-CHINA study.Data about medical expenditure of different cardiovascular events was retrieved from published studies.Prices of statins and ezetimibe were taken from NDRC. Results In 3,5,10 years after 6-week treatment,combination therapy with ezetimibe could reduce the number of non-fatal CHD events,non-fatal stroke and CVD deaths more than doubling of existing statin dose.In 10 years,E+S can reduce non-fatal CHD events by 16.78% than 2S;E+R can reduce non-fatal stroke and CVD deaths by 8.75%, 11.36% than 2R. Overall medical expenditure of combination therapy with ezetimibe is less than doubling of existing statin dose.In 10 years,medical expense of E+A will be 425.7 yuan per capita less than 2A,while medical expense of E+R will be 854.62 yuan per capita less than 2R.Conclution Combination therapy with ezetimibe has better treatment effect and less medical expenditure than statin monotherapy.Adding ezetimibe to statin(simvastatin, atorvastatin,rosuvastatin)among high risk patients who were not at their target LDL-C levels could be a cost-effective treatment strategy when compared to doubling of statin dose.

Markov model;Ezetimibe;Statins;Dyslipidemia

R956

A

1673-5846(2015)03-0008-04

復旦大學公共衛生學院，上海 200032

潘東穎（1990-），在讀碩士研究生。研究方向：衛生經濟學。E-mail：12211020035@fudan.edu.cn

陳文（1969-），博士學位，復旦大學教授。研究方向：衛生經濟學和衛生政策評價。Email：wenchen@fudan.edu.cn