術(shù)后使用亞胺培南/西司他丁抗感染治療誘發(fā)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

沈秉正，宋金春，張玲莉，雷嘉川，楊 健，郭咸希，施 偲，肖宇博

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢 430060)

隨著臨床上抗生素的廣泛使用，其不良反應(yīng)(ADR)的報(bào)道的也逐漸增多［1］。然而在一項(xiàng)以患者家屬為對象的問卷調(diào)查中，知道服用藥品可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)的占83.33%，但能正確理解ADR概念的人群只有55.11%，有83.33%的人在購買藥品時(shí)閱讀說明書，但從藥品說明書中獲取ADR的信息的只占被調(diào)查人數(shù)的44.62%［2］。自1984年Brotherton等［3］首次報(bào)道亞胺培南可誘發(fā)癲癇以來，世界其它國家也相繼報(bào)道了類似的不良反應(yīng)。同其它β-內(nèi)酰胺類抗生素相似，該藥可產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。最典型的中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)為癲癇，用藥后7 d最易發(fā)生，其發(fā)生率約為0.2% ～3%［4］。筆者作為一名臨床藥師參與了兩例術(shù)后使用亞胺培南/西司他丁抗感染治療誘發(fā)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)患者處置、治療過程，醫(yī)師聽取了臨床藥師的建議，患者得到了及時(shí)并有效的治療。通過對病例的用藥進(jìn)行分析和討論，說明臨床藥師在藥物治療中有著重要作用，是臨床治療團(tuán)隊(duì)中不可或缺的一員。

亞胺培南/西司他丁是一種廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，含有兩種成分:(1)亞胺培南，為碳青霉烯類抗生素—亞胺硫霉素;(2)西司他丁鈉，為一種特異性酶抑制劑，它能阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，從而提高泌尿道中亞胺培南原形藥物的濃度。該藥中亞胺培南與西司他丁的質(zhì)量比為1∶1，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成起到殺菌的作用，能夠殺滅大部分革蘭陽性和革蘭陰性的需氧菌和厭氧病原菌。其對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌(包括部分產(chǎn)酶菌株)、大腸桿菌、克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌部分菌株、脆弱擬桿菌及其他擬桿菌、消化球菌和消化鏈球菌的部分菌株、糞鏈球菌、表皮鏈球菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、沙雷桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、氣性壞疽桿菌、難辨梭菌等敏感。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，女，49歲，腹腔鏡下行子宮肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后第3天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.4℃，脈搏每分鐘82次，呼吸每分鐘23次，血壓130/80 mmHg。血常規(guī):WBC 13.5×109·L－1，Neu 78.6%，LYM 17.4%，RBC 4.4 × 1012·L－1，Hb 108 g·L－1，PLT 210 × 109·L－1，CRP 18.6 mg·L－1。ESR 129 mm·h－1。降鈣素原(PCT)0.395 μg·L－1(參考值:＞0.1提示細(xì)菌或/和真菌感染;＞0.5提示敗血癥)。Cr 149 μmol·L－1。1，3-β-D 葡聚糖(G 試驗(yàn))10.4 ng·L－1(參考值:健康人群 ＜10 ng·L－1;病變觀察期 10 ～20 ng·L－1;深部真菌感染＞20 ng·L－1);半乳甘露聚糖抗原(GM試驗(yàn))0.2，考慮為細(xì)菌感染。

臨床醫(yī)師給予頭孢唑肟(皮試結(jié)果陰性)2 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，q d，使用4 d患者無明顯好轉(zhuǎn)。血培養(yǎng)結(jié)果:鮑曼不動(dòng)桿菌(+++)、金黃色葡萄球菌(+)。藥敏試驗(yàn)表明，僅亞胺培南/西司他丁對血培養(yǎng)陽性的鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌敏感。臨床醫(yī)師給予亞胺培南/西司他丁(皮試結(jié)果陰性)1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(每分鐘20滴)，q8h，術(shù)后第11天(使用泰能第4天)出現(xiàn)上肢抽搐，雙眼凝視，呼之不應(yīng)，持續(xù)約3 min后緩解。立即給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、苯巴比妥鈉注射液(0.1 g，i.m.)治療。心電監(jiān)護(hù)顯示:心率每分鐘 104次，SpO295%，呼吸每分鐘21次，血壓145/88 mmHg。

抗感染專業(yè)臨床藥師會(huì)診后給予以下建議:(1)根據(jù)患者的用藥情況及臨床表現(xiàn)考慮為亞胺培南/西司他丁誘發(fā)的中樞系統(tǒng)不良反應(yīng);(2)建議立即停用亞胺培南/西司他丁;(3)考慮到該患者先前使用第三代頭孢菌素(頭孢唑肟)效果欠佳，且藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明致病菌對碳青霉烯類藥物敏感，建議將亞胺培南/西司他丁更換為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較小的美羅培南進(jìn)行抗感染治療。密切關(guān)注該患者的臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)生命體征。臨床醫(yī)師聽取了藥師的用藥建議使用美羅培南1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(每分鐘20滴)，q8h。患者未出現(xiàn)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)，繼續(xù)治療4 d，患者各項(xiàng)生理指標(biāo)、血生化結(jié)果正常。

1.2 病例2 患者，女，30歲，因孕周39周，陰道流水約3 h后來我院就診，行B超檢查示:雙頂徑9.5 cm，羊水少，臍帶繞頸1周。入院檢查，體溫37.1℃，脈搏每分鐘85次，呼吸每分鐘19次，血壓115/75 mmHg。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能均正常。胎心音每分鐘152次，宮口已開2 cm，胎膜已破，給予頭孢硫脒(皮試結(jié)果陰性)2 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，急行剖宮產(chǎn)取出一男嬰，體重3.2 kg。手術(shù)順利，術(shù)中出血約300 mL，術(shù)后安返病房，給予縮宮對癥支持治療。術(shù)后第3天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.8℃，WBC 15.18 ×109·L－1，Neu%82.6%，LYM 11.50%，CRP ＞200.00 mg·L－1，hs-CRP ＞ 5.00 mg·L－1，PCT 0.460 μg·L－1(參考值:＞0.1 μg·L－1提示細(xì)菌感染，＞0.5 μg·L－1提示敗血癥)。

臨床醫(yī)師給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(皮試結(jié)果陰性)1.5 g溶于5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，q12h。使用5 d(術(shù)后第8天)患者無明顯好轉(zhuǎn)。血培養(yǎng)結(jié)果:大腸埃希菌(++)。藥敏試驗(yàn)表明，該菌株僅對亞胺培南/西司他丁敏感。臨床醫(yī)師給予亞胺培南/西司他丁(皮試結(jié)果陰性)1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(每分鐘20滴)，q8h，使用第7天(術(shù)后第15天)出現(xiàn)四肢陣發(fā)性抽搐、肌張力升高。立即給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、苯巴比妥鈉注射液(0.1 g，i.m.)治療。心電監(jiān)護(hù)顯示:心率每分鐘 98 次，SpO298%，呼吸每分鐘23次，血壓130/85 mmHg。

臨床藥師認(rèn)為該患者出現(xiàn)的四肢陣發(fā)性抽搐、肌張力升高是藥源性不良反應(yīng)，建議立即停用亞胺培南/西司他丁，換用另一種碳青霉烯類抗生素—美羅培南繼續(xù)治療，密切關(guān)注病人病情變化。臨床醫(yī)師聽取了藥師的建議，換用羅培南1.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(每分鐘20滴)，q8h，繼續(xù)治療。該患者未出現(xiàn)上述情況，繼續(xù)治療10 d，病愈出院。

2 討論

上述兩個(gè)病例患者均為術(shù)后繼發(fā)性感染，為院內(nèi)獲得性感染。使用第三代頭孢菌素(頭孢唑肟、頭孢哌酮/舒巴坦)治療效果均不理想。藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明病原菌為僅對碳青霉烯類抗生素敏感的耐藥菌株。臨床醫(yī)師根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用亞胺培南/西司他丁行抗感染治療符合用藥指征和相關(guān)治療原則。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)是列入該藥說明書中的不良反應(yīng)之一。患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變、腎功能不全、給藥劑量超過患者的耐受極量、年齡、血腦屏障(BBB)損害、使用能夠誘發(fā)癲癇的藥物(如茶堿類平喘藥、免疫抑制劑環(huán)孢素等)均是該藥誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危因素。病例1中的患者血清肌酐Cr 149 μmol·L－1(正常值:54 ～133 μmol·L－1)，表明該患者腎臟功能不全。病例二患者由于剖宮產(chǎn)后其身體各項(xiàng)機(jī)能尚未恢復(fù)，正常給藥劑量超過了其耐受的極量而導(dǎo)致該藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。

亞胺培南/西司他丁誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制可能與興奮神經(jīng)元以及干擾γ67氨基丁酸(GABA)介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)通路有關(guān)［5－6］。亞胺培南/西司他丁對中樞系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)的親和力比其它β－內(nèi)酰胺類抗生素強(qiáng)，阻斷GABA介導(dǎo)的抑制性通路，使得中樞興奮作用增強(qiáng)，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA的減少是該藥誘發(fā)癲癇的主要原因［7－8］。

上述兩個(gè)病例，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后，臨床藥師依據(jù)Naranjo評分表認(rèn)為是藥物不良反應(yīng)事件，病例1及病例2的評分分別為5分和6分(表1)，藥師據(jù)此建議立即停用亞胺培南/西司他丁，并對癥支持治療。根據(jù)病原微生物培養(yǎng)結(jié)果及藥敏實(shí)驗(yàn)建議換用同類的另一種碳青霉烯類藥物(美羅培南)，其原因在于(1)美羅培南很少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng);(2)相對于亞胺培南/西司他丁，美羅培南的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可高速靜脈給藥，而不增加惡心和嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。碳青霉烯類抗生素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與其結(jié)構(gòu)中的C2的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)(圖1)美羅培南C2側(cè)鏈基團(tuán)的堿性較之亞胺培南弱，使得美羅培南對γ-GABA受體的親和力較弱［9－10］。此外，De Sarro 等［11］的研究排除了亞胺培南/西司他丁中腎肽酶抑制劑西司他丁誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能。

3 結(jié)論

隨著細(xì)菌耐藥性的逐漸增強(qiáng)，碳青霉烯類抗生素亞胺培南的使用頻率及范圍逐漸增加，其不良反應(yīng)的發(fā)生也逐漸增加。本文通過使用亞胺培南/西司他丁治療術(shù)后繼發(fā)院內(nèi)獲得性耐藥菌感染時(shí)出現(xiàn)的藥源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生、處理及轉(zhuǎn)歸說明:(1)使用亞胺培南/西司他丁時(shí)，患者應(yīng)有明確的用藥指征;(2)使用前應(yīng)詳細(xì)詢問患者是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史;(3)對于腎臟功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并減少劑量或降低給藥頻率(延長給藥的間隔時(shí)間);(4)一旦發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥，并對癥支持治療，密切關(guān)注患者各項(xiàng)生理指標(biāo)及病情變化。此外，還需注意藥物相互作用及配伍:(1)已有使用更昔洛韋(丙氧鳥苷)和亞胺培南/西司他丁靜脈滴注引起患者癲癇發(fā)作的報(bào)道，對于此種情況除非益處大于危險(xiǎn)，否則不應(yīng)伴隨使用;(2)亞胺培南/西司他丁不得與含乳酸鈉的輸液或其他堿性藥液相配伍。

表1 Naranjo評分表

［1］儲(chǔ)潔瓊，劉 俊，汪魏平.400例抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(6):1076 －1078.

［2］劉曉鴻，秦 侃，李 磊.當(dāng)前社會(huì)大眾對ADR概念理解的調(diào)查分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(11):1981 －1983.

［3］Brotherton TJ，Kelber RL.Seizure-like activity associated with imipenem［J］.Clin Pharm，1984，3(5):536 －540.

［4］梁虹藝，陳文穎.臨床藥師參與亞胺培南西司他丁誘發(fā)癲癇治療1 例［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，30(2):214－215.

［5］Wu Y，Chen K，Shi Z，et al.A Retrospective Study on the Incidence of Seizures Among Neurosurgical Patients who Treated with Imipenem/Cilastatin or Meropenem ［J］.Curr Pharm Biotechnol，2014，15(8):685 －690.

［6］Cannon JP，Lee TA，Clark NM，et al.The risk of seizures among the carbapenems:a meta-analysis［J］.J Antimicrob Chemother，2014，69(8):2043 －2055.

［7］張曉燕，杜 慧，任 俊，等.亞胺培南西司他丁鈉致認(rèn)知障礙1例［J］.河北醫(yī)藥，2014，36(12):1915－1916.

［8］Hornik CP，Herring AH，Benjamin DK Jr，et al.Adverse events associated with meropenem versus imipenem/cilastatin therapy in a large retrospective cohort of hospitalized infants［J］.Infect Dis J，2013，32(7):748 －753.

［9］王 鶴，王 超，黃光偉，等.注射用亞胺培南西司他丁鈉誘發(fā)老年患者癲癇發(fā)作［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2013，15(5):280 －281.

［10］徐朝江.亞胺培南/西司他丁鈉誘發(fā)癲癇5例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(10):1384 －1386.

［11］De Sarro G，Ammendola D，Nava F，et al.Effects of some excitatory amino acid antagonists on imipenem-induced seizures in DBA/2 mice［J］.Brain Res，1995，671(1):131 － 140.