肺淋巴管平滑肌瘤病的研究進展

朱建榮，萬小蘞(綜述)，惠復新(審校)

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院呼吸內科,江蘇 無錫 214023)

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肺淋巴管平滑肌瘤病的研究進展

朱建榮※，萬小蘞(綜述)，惠復新(審校)

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院呼吸內科,江蘇 無錫 214023)

摘要：肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)是一種由平滑肌細胞增生侵犯肺實質和肺淋巴管引起的緩慢進展性肺部疾病，與結節性硬化癥基因突變有關。肺部損害表現為廣泛的組織重塑，導致結構扭曲；可在胸、腹部合并存在淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤。2000年前后，關于PLAM方面的研究和認識進展顯著，并且很快應用到了實際的治療中。就現有情況看，PLAM為一種單基因、溫和的腫瘤生長方式，其分類既不是良性又不屬于惡性。得益于其分子生物學基礎方面的深入研究，靶向治療有了長足的發展。肺移植是目前唯一有效的治療方法，但移植后的肺組織中很可能出現淋巴管平滑肌細胞，形成疾病復發。

關鍵詞:肺淋巴管平滑肌瘤病；發病機制；診斷

肺淋巴管平滑肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM)是以肺部廣泛囊性病變為特征的一種罕見疾病，主要發生在育齡期女性，其發病的基本特征為肺部淋巴管平滑肌細胞(PLAM細胞)異常增殖引起肺組織的損害和囊性重建[1-2]。一般為獨立疾病，有時可與遺傳病結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)合并發生。PLAM患者的臨床癥狀主要為呼吸困難，隨著病情發展逐漸加重，并可出現氣胸、乳糜胸，少部分患者出現咯血，目前尚沒有特效的治療方法。美國國立心肺血液研究院1997年開始注冊臨床病例研究，2006年曾公布了部分PLAM病例的研究結果[3]，歐洲呼吸學會已于2010年發布了全球首部PLAM指南[4]。盡管近年來報道該病確診病例數較前增加，但鑒于PLAM的發病機制尚未完全清楚，臨床表現多樣，部分醫師對其缺乏認識，造成較高的誤診率和漏診率。現對目前國內外PLAM的研究現狀進行總結，旨在提高對該疾病的認識，盡可能在早期診斷該疾病，降低誤診率。

1流行病學特點

Von Tsosse于1937年首次報道了該病[5]，1966年Cornog等[6]將其正式命名為PLAM。1981年我國報道了通過尸檢證實的第1例PLAM女嬰[7]，之后陸續有相關個案報道。PLAM是一種罕見疾病，成年女性散發的PLAM發病率大約為1/40萬[4]，主要發生在育齡期婦女，發病年齡為(38.9±0.4)歲，極少見于男性、兒童和絕經后婦女；約40%的女性患者合并存在TSC[8]。

2病因及發病機制

發生PLAM的病因尚未明確，由于多發生于育齡期婦女，且妊娠、應用雌激素或避孕藥等可導致病情惡化，另外在一些患者的平滑肌組織中，雌激素受體表達異常增高，據此推測該病與體內雌激素增高有一定關系，后來一些患者接受抗雌激素治療，效果卻不明顯，因此推斷存在其他方面的發病機制。PLAM與TSC2基因雜合體缺失及突變密切相關；TSC2為抑癌基因，定位于16p13。有研究發現，位于淋巴管上與淋巴管生成有關的血管內皮生長因子C和血管內皮生長因子D以及血管內皮生長因子受體3在PLAM患者中有較高的表達，提示它們參與了疾病的發展[9-10]。近年來，接受肺移植的患者逐漸增多，發現在移植后存活時間較長的部分患者疾病會復發、進展，支持PLAM細胞可能是一種腫瘤細胞，介于良、惡性之間[11]，本質上又區別于其他彌漫性肺間質性疾病。

3病理生理

病理組織鏡下表現為特征性囊性病變，在細支氣管壁、肺泡壁、毛細血管壁和淋巴管壁周圍可見多發不成熟的平滑肌細胞增生，形成結節狀。PLAM的病理改變分為3種類型:①以囊狀改變為主；②以血管周上皮樣細胞明顯增生為主；③兩者混合出現。PLAM與上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、鐮狀韌帶、圓韌帶透明細胞肌黑色素腫瘤及胰腺、直腸、腹壁漿膜、子宮等特殊部位的透明細胞腫瘤是一個家族，稱為血管周上皮樣細胞腫瘤。它們的共同特點是：由血管周上皮樣細胞組成，腫瘤細胞呈上皮樣或梭形，圍繞在薄壁血管周圍，呈束狀或巢狀排列；細胞圍繞血管壁、淋巴管壁、小氣管壁增生，形成錯構瘤樣，導致呼吸道局部狹窄、氣體陷閉；在呼吸道末端，肺泡膨大、融合，形成囊腔樣改變；胸膜下囊腔破裂引起氣胸；若存在淋巴管或胸導管阻塞影響了淋巴回流，可導致乳糜胸；肺小靜脈末端腔內血液循環障礙，管壁嚴重擴張可發生破裂，導致患者咯血。我國大陸病例統計免疫組織化學檢查結果發現，人類黑色素瘤相關抗原和α平滑肌肌動蛋白的陽性率分別為98%和100%，雌激素受體和孕激素受體的陽性率分別為70.7%和82.5%[12]。

4影像學表現

PLAM患者的影像學特征性表現為雙肺彌漫分布大小不一圓形或卵圓形薄壁囊泡，囊腔直徑3~5 mm，周圍存在正常的肺組織；晚期肺組織可全部被囊泡代替；PLAM細胞的增殖和含鐵血黃素的沉著可以同時存在[13]。全肺任何部位均可能累及，常呈彌漫性改變。同時可以存在淋巴結腫大、胸腔積液、氣胸、肺野毛玻璃樣變、心包積液以及胸導管擴張等[14]。早期在胸部X線片上可無明顯改變，隨著病情的進展，出現網狀或結節狀間質性浸潤影，故對于胸部X線片臨床懷疑PLAM的患者須行高分辨胸部CT進一步檢查，胸部高分辨CT對PLAM診斷具有重要價值。

5肺功能檢查

肺功能檢查異常出現較早，主要改變為彌散功能的明顯下降。通氣功能檢查通常表現為阻塞性通氣功能障礙，或以阻塞性為主的混合性通氣功能障礙，極少部分患者表現為限制性通氣功能障礙。少部分患者支氣管激發和(或)舒張試驗陽性。一秒用力呼氣容積和一氧化碳彌散量與PLAM患者病理改變的嚴重程度相關,并隨疾病進展動態改變。血氣分析表現為低氧血癥，一般不存在二氧化碳潴留。

6臨床表現

由于呼吸道阻塞和肺組織的囊性化，出現逐漸加重的呼吸困難，這是PLAM最常見的臨床表現[15-16]。我國大陸資料統計結果顯示，PLAM最常見的臨床表現依次為呼吸困難(93.7%)、氣胸(48.6%)、咳嗽(45.7%)、咯血(35.1%)、乳糜胸(33.3%)以及胸痛(18.9%)；常見的首發癥狀依次為呼吸困難(51.4%)、氣胸(19.8%)、咳嗽(9%)、乳糜胸和咯血(各6.3%)[12]。以活動后呼吸困難為主，且呈進行性發展。氣胸和乳糜胸多為自發性，反復發作。PLAM的肺外表現主要包括血管平滑肌脂肪瘤、肺外淋巴管平滑肌瘤、淋巴結病。血管平滑肌脂肪瘤最常見于腎臟，少數患者可出現脾臟、肝臟受累[17]；肺外淋巴管平滑肌瘤多表現為腹膜后或盆腔腫物，少數患者可能因腹部癥狀(如腹脹、腹痛等)為首發癥狀就診；淋巴結病多表現為胸腹腔多發淋巴結腫大。由于PLAM患者的肺外癥狀常較輕，多需CT、超聲等輔助檢查方能及時發現。

7診斷

PLAM的診斷需綜合患者的癥狀和輔助檢查。育齡期婦女，無明顯誘因下出現呼吸困難，行胸部高分辨CT檢查，若出現雙肺彌漫性薄壁囊狀影，即為疑診，在影像學基礎上伴有腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜性積液為擬診。PLAM的確診依賴病理檢查，經纖維支氣管鏡、胸腔鏡或開胸進行肺組織活檢是重要的手段。肺功能檢查常發現彌散功能障礙，且可能是早期一個最敏感的指標；但是約1/3早期患者的肺功能檢查正常[4]。血管周上皮樣細胞表達黑色素細胞標志物和平滑肌肌動蛋白，尤其是前者人類黑色素瘤相關抗原可作為PLAM確診的標志之一，但并非所有病例均呈陽性表達；同時雌激素受體、孕激素受體有助診斷。PLAM的診斷應與朗格漢組織細胞增生癥、非特異性肺間質纖維化、彌漫性肺大皰等鑒別。

8治療

目前PLAM尚無特效的治療方法。由于世界各地病例比較分散，目前也無大規模的對照研究來評價PLAM的最佳治療方案。

研究認為，PLAM與體內雌激素過高有關，抑制過高的雌激素曾被普遍應用于PLAM治療[18]。首先是停用一切含雌激素的藥物，包括口服避孕藥；避免妊娠。以下是其他的治療方法。①補充孕激素:一部分患者使用黃體酮，沒有得到肯定的效果；目前不主張常規使用黃體酮，對肺功能或癥狀惡化的患者可考慮應用[4]。②拮抗雌激素:曾有學者提出，根據患者肺組織活檢雌激素和孕酮受體的測定結果，選擇接受藥物的劑量和方案，但后來研究未發現雌激素、孕酮受體水平和應用性激素治療的效果之間存在相關性[5]。③其他抗雌激素治療:如促性腺激素釋放激素激動劑、干擾素α和生長抑素等，但都沒有得到肯定療效。

最近幾年，認識到PLAM患者存在TSC1/2基因變異，可以導致哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶持續活化；在這一重要發現的基礎上，2008年報道的一項前瞻性開放臨床試驗顯示哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑(西羅莫司)減少了血管肌脂瘤體積，哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶抑制劑可能是將來PLAM患者的治療選擇，尚需要進一步研究[19]。

對于氣流受限的部分患者，予以β2受體激動劑擴張支氣管，緩解氣促、咳嗽等癥狀。并發咯血、氣胸、乳糜胸的患者需予以止血、胸腔穿刺、閉式引流等對癥處理，反復發作的氣胸或乳糜胸，可行化學性胸膜腔閉鎖或外科胸膜切除術。發生乳糜胸的患者采取低脂飲食、利尿等治療，不建議行胸導管結扎術。增加機體免疫功能，預防感染后病情加重；嚴重呼吸困難者可給予氧療；同時進行骨質疏松的評估和治療；對于癥狀穩定的患者考慮進行肺康復治療。

對于終末期患者，肺移植手術是唯一有效的治療手段。近年來國內外進行了多例PLAM患者的肺移植治療，發現同時進行雙側肺移植的患者，效果較好。據統計，移植后1年生存率為86%(68/79)，3年生存率為76%(60/79)，5年生存率為65%(51/79)[20]。

9預后

PLAM患者預后不佳，自然病程呈進行性發展，出現癥狀后多在10年內死于呼吸衰竭。據我國大陸資料統計，已有28例PLAM患者死亡，這些患者從確診至死亡的平均時間為(36.4±48.9)個月，從發病至死亡的平均時間達(57.9±40.6)個月[21]。肺移植可以延長患者的生存時間，但一部分患者進行移植后還會出現復發。

10結語

PLAM是一種少見疾病，多發生于育齡期婦女，主要引起肺部囊性改變。臨床表現為逐漸加重的呼吸困難、反復出現氣胸、乳糜胸，需要提高對這些特征識別，并盡早行肺功能、高分辨CT檢查和肺組織活檢予以確診，減少誤診漏診。由于目前PLAM的發病機制尚不完全清楚，臨床上以對癥治療為主，一些分子靶向治療效果也不確定，還未找到特效的治療藥物。需要進一步的基礎和臨床研究，希望能更好的早期診斷PLAM，并為患者提供有效的治療方法。

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New Concepts in Knowledge of Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis

ZHUJian-rong,WANXiao-lian,HUIFu-xin.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214023,China)

Abstract：Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis(PLAM) is a slowly progressive lung disease that is associated with mutations in tuberous sclerosis complex genes,infiltration of the pulmonary parenchyma and lymphatics with neoplastic smooth muscle cells,extensive tissue remodeling and architectural distortion of the lung,which may have the coexistence of the tumors in chest and abdomen,including lymphangiomyomas and angiomyolipomas.Around 2000,there has been remarkable progress in the understanding of PLAM and rapid translation of this knowledge to an effective therapy.PLAM is a mild,monogenic model of neoplasia,d neither benign nor malignant.Thanks to the deeper digging in molecular basis of PLAM,great progress has been made in the targeted therapy.However,the only proven treatment for PLAM is lung transplantation,though PLAM cells may probably return to the transplanted lung forming recurrence.

Key words：Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; Pathogenesis; Diagnosis

收稿日期：2013-06-10修回日期：2013-12-01編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.020

中圖分類號:R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0050-03