阿司匹林抵抗的現狀與展望

林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭海瑩，彭玲玲

(廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林抵抗的現狀與展望

林偉斌，唐靈芝，劉曉霞，劉姍，彭海瑩，彭玲玲

(廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣州 510010)

阿司匹林是一種廣泛應用于臨床的抗血小板藥物，臨床試驗顯示5%～65%的腦卒中患者對阿司匹林治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。導致阿司匹林抵抗存在許多潛在因素，現對阿司匹林抵抗的定義、影響因素及防治途徑進行綜述，為日后探討阿司匹林抵抗的發生機制，建立評估患者服用阿司匹林的個體風險獲益體系，實現阿司匹林的個體化應用提供參考。

阿司匹林；阿司匹林抵抗；個體化應用

目前心腦血管疾病已成為繼腫瘤之后排名第二的致死原因[1-2]。阿司匹林作為抗血小板的一線藥物，被廣泛用于心腦血管患者的二級預防。然而，近年來研究表明阿司匹林在人群中存在個體差異，并非所有患者都能獲得一致的抗血小板聚集和預防卒中復發的效益，從而導致發生不良心血管事件的風險增加，因此阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)的概念日益引起人們關注[3-4]。

1 阿司匹林應用現狀

阿司匹林是非選擇性環氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制藥，COX是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)在合成前列腺素(prostaglandin，PG)和血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)過程中重要限速酶，其可催化AA生成前列腺素G2(Prostaglandin G2，PGG2)和前列腺素H2(Prostaglandin H2，PGH2)，PGG2/PGH2在血栓素合酶的作用下生成TXA2。TXA2是激活血小板通路中的重要物質，能引起血小板聚集、血管收縮以及平滑肌細胞的增殖等。阿司匹林通過不可逆地乙酰化COX-1530位點上的絲氨酸殘基(serine residue 530，Ser530)，阻止AA與COX-1 Ser530附近的活性位點接觸，從而減少TXA2的生成，發揮抗血小板聚集、防止血栓形成的作用[5]。多項大型臨床實驗充分證明阿司匹林的有效性和安全性。隨機臨床試驗研究結果顯示，阿司匹林可使缺血性腦卒中、心肌梗死以及不良心血管事件的發生率降低11%～15%[6]。CURE研究[7]顯示，在不穩定型心絞痛以及非Q波心肌梗死患者中使用阿司匹林進行抗血小板治療，發生死亡和心肌梗死的相對風險降低77%(OR=0.23，P=0.000 1)。另外，一項包含13 500例患者的Meta分析結果表明，阿司匹林應用于心腦血管疾病高危患者時，可使其心腦血管病事件如心肌梗死、卒中等發生率降低25%，血管搭橋及動脈栓塞事件發生率降低48%，肺栓塞事件減少67%，深靜脈血栓事件減少67%[8]。近年來，我國也針對阿司匹林用于心腦血管疾病的一、二級預防發布了多個臨床使用指南。《心血管疾病一級預防中國專家共識》中建議服用阿司匹林75～100 mg·d-1作為心血管疾病高危人群的一級預防措施[9]；《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》中指出應用抗血小板藥物阿司匹林作為缺血性腦卒中患者二級預防的首選藥物[10]；《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中指出對于不符合溶栓適應證，且無禁忌證的急性缺血性腦卒中患者，應在發病后盡早口服阿司匹林150～300 mg·d-1，急性期后可改為預防劑量50～150 mg·d-1[11]。

上述均證實抗血小板聚集藥物阿司匹林可降低心腦血管疾病的發生風險、降低患者死亡率、致殘率和復發率。停用阿司匹林或發生阿司匹林抵抗，心腦血管事件的風險將大幅度增加。

2 阿司匹林抵抗的現狀

隨著阿司匹林臨床應用的擴展，人們發現阿司匹林在人群中存在個體差異，5%～65%的腦卒中患者對阿司匹林的抗血小板治療不敏感，即為阿司匹林抵抗。研究者發現阿司匹林抵抗可使嚴重血栓事件的發生風險增加4.1倍，心肌梗死的發生風險增加2倍，不良心血管事件的死亡風險也增加3.5倍[12]。GROTEMEYER等[13]檢測了180例卒中患者的抗血小板療效，隨訪2年后發現阿司匹林非敏感者比敏感者再發心血管事件的風險比例高89%。2002年HOPE試驗的一項病例對照研究測定了976例血管事件高危患者，隨訪4.5年后發現阿司匹林抵抗患者發生嚴重血管事件的風險增加(OR=1.8，95%CI：1.2～2.7)。這些均提示，阿司匹林抵抗程度增加與心腦血管事件風險增加顯著相關，阿司匹林抵抗已成為臨床上越來越不能忽視的重要問題。目前研究者對于阿司匹林抵抗的定義并未統一，其通常根據服用阿司匹林后有無再發生血栓事件、或者根據實驗室檢測指標顯示血小板功能是否被抑制分為：臨床阿司匹林抵抗和實驗室阿司匹林抵抗。臨床阿司匹林抵抗，是指醫生按要求給予患者標準劑量阿司匹林且患者依從性良好，仍不能減少或避免缺血事件的發生，不能保護患者免于血栓性并發癥。實驗室阿司匹林抵抗，目前對血小板聚集功能效果進行評估。GUM等[14]定義：用10 μmol·mL-1二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)作誘導劑血小板平均聚集率≥70%，同時用0.5 mg·mL-1AA作誘導劑，其血小板平均聚集率≥20%定義為阿司匹林抵抗。符合兩者之一者定義為阿司匹林半抵抗。另外，WEBER等[15]為深入研究阿司匹林抵抗的機制與臨床應用的關系，將阿司匹林抵抗分為了三種類型：Ⅰ型抵抗(藥代動力學型)：口服阿司匹林抗血小板無效，但體外加入阿司匹林能完全抑制膠原誘導的血小板聚集血栓素的合成。Ⅱ型抵抗(藥效學型)：口服和體外實驗阿司匹林均不能抑制膠原誘導的血小板聚集和血栓素的生成。Ⅲ型抵抗(假性抵抗)：盡管口服阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但小劑量的膠原便可誘導血小板聚集。

3 阿司匹林抵抗的影響因素

阿司匹林抵抗發生的機制目前尚不清楚。潛在因素包括患者的順應性、年齡、性別、疾病因素、藥物相互作用、遺傳變異性等[16]。

3.1 臨床因素 研究顯示，阿司匹林抗血小板聚集療效與患者的順應性顯著相關，多達40%的心血管患者對阿司匹林的順應性較低。HO等[17]研究1 521例急性心肌梗死患者停止服用阿司匹林后的生存情況分析發現，中途停用阿司匹林將導致死亡率增加(HR=3.81，95%CI：1.88～7.72)。另外，有研究表明阿司匹林抵抗的發生與患者的疾病狀態相關。VALLES等[18]研究表明急性非ST段抬高心肌梗死(STEMI)及置入支架患者阿司匹林抵抗的發生率較高，TXA2抑制生成率降低。MARCUCCI等[19]研究表明，急性心肌梗死患者服用阿司匹林進行抗血小板聚集治療，其對血小板的抑制程度和治療前的血小板活性呈負相關，血小板活性越強，抑制程度越差。MA等[20]也報道了阿司匹林療效的個體差異性，并認為患有既往卒中史的患者對阿司匹林的敏感性較低，阿司匹林抵抗易發生。此外，阿司匹林反應的個體差異性還可能與腸道吸收差異、性別、糖尿病、高脂血癥、炎癥狀態等有關[16]。

3.2 遺傳因素 MAREE等[21]研究了COX-1的5種單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)A-842G、C22T、G128A、C644A和C714A基因遺傳變異與阿司匹林抵抗是否相關，研究者認為COX-1的遺傳變異會影響血小板聚集和血栓的生成，其中攜帶A-842G突變型(GG型)患者對阿司匹林治療更不敏感。GONZALEZ-CONEJERO等[22]研究也支持此觀點，認為COX-1啟動子區的A-842G等位基因及信號肽上存在的C-50T等位基因均會降低阿司匹林的敏感性。除COX-1之外，COX-2也是參與AA生成PG途徑的限速酶，但與普遍表達的COX-1不同，它只有受到炎癥等刺激后才會在血小板上表達增加，并且阿司匹林對COX-1的抑制比對COX-2的抑制強約170倍[23]。研究顯示，受刺激后表達迅速增加的COX-2會干擾阿司匹林對COX-1的抑制作用，這可能是患者發生阿司匹林抵抗的部分原因[24]。部分研究報道發現攜帶COX-2 765GC和756GG基因型的患者發生心肌梗死、腦卒中的風險較低，而765CC型攜帶者易發生阿司匹林抵抗。GONZALEZ-CONEJERO等[22]在研究COX-2的G756C突變是否與阿司匹林敏感性相關時發現突變型756C等位基因攜帶者與野生型相比TXB2的生成抑制增強。P2Y1和P2Y12是一種可被ADP強烈激活的Gi蛋白耦聯受體，是ADP受體，該受體在血小板聚集過程中起非常重要的作用。文獻報道，阿司匹林通過阻斷TXA2的形成以及由TXA2激活的血小板釋放內源性ADP，從而影響由ADP和其受體P2Y1、P2Y12結合所產生的血小板聚集功能[25]。有文獻報道P2Y1受體上C893T及A1622G基因多態性和阿司匹林抵抗有關，可能是某些ADP高敏感患者中阿司匹林不能抑制血小板功能的原因[26]。另外，國內也有文獻報道P2Y1-A1622G(rs701265)與阿司匹林抵抗的發生存在關聯性，且相對風險分析發現，攜帶G等位基因的腦梗死患者發生阿司匹林抵抗的風險顯著增加。此外，文獻通過研究423例冠心病患者發現，rs1491974 GG型與5 μmol·L-1ADP誘導的血小板聚集度降低顯著相關[27]。

另外，近年來大量研究集中在非COX依賴性途徑中可能影響血小板聚集功能的相關基因多態性與阿司匹林抵抗的關系，并發現了一些存在顯著影響的基因位點。其中，血小板內皮聚集受體1(platelet endothelial aggregation receptor 1，PEAR1)的遺傳性變異可能是阿司匹林治療過程中殘存功能性血小板的一個重要因素[28]。近期的全基因組關聯性研究(Genome Wide Association Studies，GWAS)發現，PEAR1 rs12566888突變與血小板功能增強密切相關[29]。另一研究者則通過對PEAR1全基因組測序發現PEAR1內含子區域的rs12041331突變會改變血小板功能[30]。除此之外，DELGADO等[31]研究證明脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)的活性可以作為缺血性腦卒中的預測因素。Lp-PLA2是一個由PLA2G7基因編碼的血小板激活劑，其由粥樣斑塊內的炎癥細胞分泌，在嚴重的粥樣斑塊內濃度顯著升高[32]。GWAS研究發現，PLA2G7 rs1051931的基因多態性與腦卒中、冠心病的發生密切相關[33-34]。另外，研究者通過對PLA2G7 基因突變功能性研究，發現rs7756935與Lp-PLA2的活性密切相關[35-36]。

3.3 藥物相互作用 阿司匹林為弱酸性藥物，口服吸收迅速，小部分在胃部吸收，大部分在小腸吸收，吸收后2～4 h內達血藥濃度峰值。阿司匹林在吸收過程中會迅速地被肝臟、血漿及胃腸黏膜中的酶水解，水解產物為水楊酸，而在體內發揮抗血小板作用的是阿司匹林原型藥物，水楊酸被水解后失去乙酰基，無抗血小板聚集作用。質子泵抑制藥的抑酸作用可使阿司匹林水解為無活性水楊酸程度增加，從而減少有活性的阿司匹林的腸內吸收，使抗血小板聚集作用減弱。除阿司匹林外，布洛芬、吲哚美辛、萘普生等非甾體抗炎藥也可抑制70%～90%的COX-1活性，因此可與阿司匹林競爭拮抗COX-1，從而影響阿司匹林對COX-1的抑制作用[37]。目前，已有大量的研究評估了布洛芬和阿司匹林之間的交互影響。CATELLA-LAWSON等[38]首先報道在給予布洛芬2 h后給予阿司匹林其TXB2的生成顯著減少。KURTH等[39]也發現同時服用阿司匹林和布洛芬會導致心血管事件發生風險顯著增加。

3.4 其他因素 引起阿司匹林抵抗的其他因素包括：新血小板產生增多及更新加快，vWF因子、凝血酶、兒茶酚胺等其他血小板活化旁路導致血小板激活增加，血栓素代謝變化，血小板對膠原纖維的高反應性、TXA2合成的其他途徑、非動脈硬化血栓形成途徑等。

4 阿司匹林抵抗的防治與展望

目前，針對發生阿司匹林抵抗患者并沒有明確的解決方法。部分研究者提出可通過增加阿司匹林的給藥劑量，提高阿司匹林的抗血小板聚集療效。然而，大量的臨床試驗和Meta分析表明低劑量阿司匹林(75～150 mg)對血小板中COX-1的抑制作用與高劑量阿司匹林(500～1 500 mg)之間差異無統計學意義，并且低劑量阿司匹林發生胃腸道損傷及出血等不良反應的風險較低[40]。因此，低劑量阿司匹林仍然是心腦血管疾病二級預防的最佳選擇。另外，部分研究者提出發生阿司匹林抵抗的患者應選擇合并使用氯吡格雷等其他抗血小板聚集藥物的治療方案，其抗血小板聚集效果更佳。COMMIT研究對發病24 h內的ST抬高心肌梗死的患者隨機分為氯吡格雷和阿司匹林聯用組和單用阿司匹林兩組，結果發現聯用組患者30 d的死亡相對危險性下降7%，復發的相對危險性下降9%[41]。但是，兩藥合并的“雙聯抗聚療法”會增加患者的主要出血事件和顱內出血的風險，并且氯吡格雷也存在顯著的個體差異，因此臨床也應根據患者病情酌情選擇合適的給藥方案。

除此之外，患者應具有良好的用藥依從性，控制心血管疾病危險因素，盡量避免使用與阿司匹林發生相互作用影響其療效的合并用藥。而對于阿司匹林抵抗高風險患者要注意早期檢測，早期識別，制定合理劑量，實現個體化給藥。對于研究者，雖然如今已有研究顯示遺傳因素可能與阿司匹林抵抗相關，但由于多數研究樣本量較小，導致研究結果存在矛盾，所以需要開展大規模的研究來揭示遺傳因素對阿司匹林抵抗的影響。另外，如何及早對阿司匹林抵抗診斷、探尋阿司匹林抵抗發生的真正原因，對阿司匹林的不同反應是否可以預示臨床結局、阿司匹林抵抗患者聯用其他抗血小板藥物是否會改善預后等諸多問題，還有待進一步深入研究。

5 結束語

阿司匹林作為一種廣泛應用于臨床的抗血小板藥物，不僅在預防心血管疾病和血栓性疾病中發揮了巨大作用，而且價格低廉，安全性較高。盡管阿司匹林抵抗患者心血管死亡危險比敏感者高3.5倍，但這一結果并不提示要限制阿司匹林的應用。對大部分患者而言，阿司匹林治療能減少25%的心血管事件。因此，充分了解阿司匹林抵抗的發生機制，有助于減少阿司匹林抵抗的發生，降低心血管事件的發生風險，為日后建立評估患者服用阿司匹林的個體風險獲益體系，實現阿司匹林的個體化應用提供依據。

[1] CHOI J，KERMODE J C.New therapeutic approaches to combat arterial thrombosis：better drugs for old targets，novel targets，and future prospects[J].Mol Interv，2011，11 (2)：111-123.

[2] FEIGIN V L.Stroke epidemiology in the developing world[J].Lancet，2005，365 (9478)：2160-2161.

[3] SCHROR K.Haemostasis and antithrombotic drugs：pharm-acology and novel therapeutic approaches[J].Hamostaseologie，2006，26 (2)：104-105.

[4] OZBEN S，OZBEN B，TANRIKULU A M，et al.Aspirin resistance in patients with acute ischemic stroke[J].J Neurol，2011，258 (11)：1979-1986.

[5] FARADAY N，YANEK L，MATHIAS R，et al.Heritability of platelet responsiveness to aspirin in activation pathways directly and indirectly related to cyclooxygenase-1[J].Circulation，2007，115 (19)：2490-2496.

[6] ANTITHROMBOTIC TRIALISTS C.Collaborative meta-ana-lysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients[J].BMJ，2002，324 (7329)：71-86.

[7] MEHTA S R，YUSUF S.Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events study，I.The clopidogrel in unstable angina to prevent uecurrent events (CURE)trial programme； rationale，design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease[J].Eur Heart J，2000，21 (24)：2033-2041.

[8] Antiplatelet Trialists' Collaboration.Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--I：Prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients[J].BMJ，1994，308 (6921)：81-106.

[9] 中國醫師協會心血管內科醫師分會，《中華內科雜志》編輯委員會.心血管疾病一級預防中國專家共識[J].中華內科雜志，2010，49(2)：174-185.

[10] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010[J].中國神經科雜志，2010，43(2)：154-160.

[11] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43(2)：146-153.

[12] HOBIKOGLU G F，NORGAZ T，AKSU H，et al.High freq-uency of aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome[J].Tohoku J Exp Med，2005，207 (1)：59-64.

[13] GROTEMEYER K H，SCHARAFINSKI H W，HUSSTEDT I W.Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder.A pilot-study including 180 post-stroke patients[J].Thromb Res，1993，71 (5)：397-403.

[14] GUM P，KOTTKE-MARCHANT K，POGGIO E，et al.Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease[J].Am J Cardiol，2001，88(3)：230-235.

[15] WEBER A A，PRZYTULSKI B，SCHANZ A，et al.Towards a definition of aspirin resistance：a typological approach[J].Platelets，2002，13 (1)：37-40.

[16] FITZGERALD R，PIRMOHAMED M.Aspirin resistance：effect of clinical，biochemical and genetic factors[J].Pharmacol Ther，2011，130 (2)：213-225.

[17] HO P M，SPERTUS J A，MASOUDI F A，et al.Impact of medication therapy discontinuation on mortality after myocardial infarction[J].Arch Intern Med，2006，166 (17)：1842-1847.

[18] VALLES J，SANTOS M T，FUSET M P，et al.Partial inhi-bition of platelet thromboxane A2synthesis by aspirin is associated with myonecrosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2007，99 (1)：19-25.

[19] MARCUCCI R，PANICCIA R，ANTONUCCI E，et al.Resi-dual platelet reactivity is an independent predictor of myocardial injury in acute myocardial infarction patients on antiaggregant therapy[J].Thromb Haemost，2007，98 (4)：844-851.

[20] MA Y，WANG S X，LIU Y，et al.Single nucleotide poly-morphism of CD40 in the 5'-untranslated region is associated with ischemic stroke[J].Gene，2013，529 (2)：257-261.

[21] MAREE A O，FITZGERALD D J.Variable platelet response to aspirin and clopidogrel in atherothrombotic disease[J].Circulation，2007，115 (16)：2196-2207.

[22] GONZALEZ-CONEJERO R，RIVERA J，CORRAL J，et al.Biological assessment of aspirin efficacy on healthy individuals：heterogeneous response or aspirin failure[J].Stroke，2005，36 (2)：276-280.

[23] CIPOLLONE F.COX-2 and prostaglandins in atherosclerosis[J].Lupus，2005，14 (9)：756-759.

[24] CIPOLLONE F，TONIATO E，MARTINOTTI S，et al.A poly-morphism in the cyclooxygenase 2 gene as an inherited protective factor against myocardial infarction and stroke[J].JAMA，2004，291 (18)：2221-2228.

[25] HASDAI D，HOLMES D R J，CRIGER D A，et al.Cigarette smoking status and outcome among patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation：effect of inhibition of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa with eptifibatide.the PURSUIT trial investigators[J].Am Heart J，2000，139 (3)：454-460.

[26] CONSUEGRA-SANCHEZ L，DAU D，JAULENT L，et al.With so much attention paid to adenosine diphosphate receptor blockers，is there still a role for aspirin resistance[J].Rev Esp Cardiol，2013，66 (4)：311-312.

[27] TIMUR A，MURUGESAN G，ZHANG L，et al.P2RY1 and P2RY12 polymorphisms and on-aspirin platelet reactivity in patients with coronary artery disease[J].Int J Lab Hematol，2012，34(5)：473-483.

[28] LEWIS J P，RYAN K，O'CONNELL J R，et al.Genetic variation in PEAR1 is associated with platelet aggregation and cardiovascular outcomes[J].Circ Cardiovasc Genet，2013，6 (2)：184-192.

[29] JOHNSON A D，YANEK L R，CHEN M H，et al.Genome-wide meta-analyses identifies seven loci associated with platelet aggregation in response to agonists[J].Nat Genet，2010，42 (7)：608-613.

[30] FARADAY N，YANEK L R，YANG X P，et al.Identification of a specific intronic PEAR1 gene variant associated with greater platelet aggregability and protein expression[J].Blood，2011，118 (12)：3367-3375.

[31] DELGADO P，CHACON P，PENALBA A，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A(2)activity is associated with large-artery atherosclerotic etiology and recurrent stroke in TIA patients[J].Cerebrovasc Dis，2012，33 (2)：150-158.

[32] KARABINA S A，NINIO E.Plasma PAF-acetylhydrolase：an unfulfilled promise[J].Biochim Biophys Acta，2006，1761 (11)：1351-1358.

[33] SUTTON B S，CROSSLIN D R，SHAH S H，et al.Com-prehensive genetic analysis of the platelet activating factor acetylhydrolase (PLA2G7)gene and cardiovascular disease in case-control and family datasets[J].Hum Mol Genet，2008，17 (9)：1318-1328.

[34] LPPLAS C，THOMPSON A，GAO P，et al.Lipoprotein-ass-ociated phospholipase A(2)and risk of coronary disease，stroke，and mortality：collaborative analysis of 32 prospective studies[J].Lancet，2010，375 (9725)：1536-1544.

[35] GRALLERT H，DUPUIS，BIS J C，et al.Eight genetic loci associated with variation in lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity and coronary heart disease：meta-analysis of genome-wide association studies from five community-based studies[J].Eur Heart J，2012，33 (2)：238-251.

[36] XU L，ZHOU J，HUANG S，et al.An association study bet-ween genetic polymorphisms related to lipoprotein-associated phospholipase A(2)and coronary heart disease[J].Exp Ther Med，2013，5 (3)：742-750.

[37] SCHROEDER W S，GHOBRIAL L，GANDHI P J.Possible mechanisms of drug-induced aspirin and clopidogrel resistance[J].J Thromb Thrombolysis，2006，22 (2)：139-150.

[38] CATELLA-LAWSON F，REILLY M P，KAPOOR S C，et al.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin[J].N Engl J Med，2001，345 (25)：1809-1817.

[39] KURTH T，GLYNN R J，WALKER A M，et al.Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs[J].Circulation，2003，108 (10)：1191-1195.

[40] KRASOPOULOS G，BRISTER S J，BEATTIE W S，et al.Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2008，336 (7637)：195-198.

[41] CHEN Z M，JIANG L X，CHEN Y P，et al.Addition of clo-pidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction：randomised placebo-controlled trial[J].Lancet，2005，366 (9497)：1607-1621.

論文中阿拉伯數字與漢字數字的使用規則

1.阿拉伯數字使用規則：①凡是可以使用阿拉伯數字而且很得體的地方，均應使用阿拉伯數字。②公歷世紀、年代、年、月、日和時刻必須使用阿拉伯數字。年份不能簡寫。例如：2006年2月18日，寫作2006-02-18或20060218或2006.02.18(年、月、日之間應留1個數字的空隙)。日的時間表示，按GB/T7408-1994《數據元和交換格式信息交換日期和時間表示法》規定的寫法，如下午3時9分38.5秒鐘寫作15：09：38.5或150938.5。③計量單位前的數字和統計表中數值一律使用阿拉伯數字。④引文標注中的版次、卷號、期號、頁碼等用阿拉伯數字。⑤多位數的阿拉伯數字不能拆開轉行。⑥多位整數和小數的分節，從小數點起向左或向右每3位空半個阿拉伯數字(1/4個漢字)的空隙，不用千分撇“,”分節法。恰好4位的整數可以不分節。年份、部隊代號、儀器型號等非計量數字不分節。

2.漢字數字的用法：①數字作為詞素構成定型詞、詞組、慣用語、縮略語或具有修辭色彩的詞句，應使用漢字。例如：二倍體、一氧化碳、十一五規劃、十二指腸等。②鄰近的兩個數字并列連用表示概數時，應使用漢字，連用的兩個數字之間不加標點，如七八個人、五十二三歲、兩三家醫院等。③非公歷的歷史紀年用漢字。例如：清咸豐十年九月二十日、八月十五中秋節等。④阿拉伯數字“0”有“零”和“○”兩種漢字書寫形式。一個數字用作計量時，其中“0”的漢字書寫形式為“零”，如“3052(個)”的漢字數字形式為“三千零五十二”；用作編號時，“0”的漢字書寫形式為“○”。如“公元2012年”的漢字形式為“二○一二年”。又如：解放軍第三○四醫院。⑤不定數詞一律用漢字。例如：任何一個患者，這是一種免疫反應，無一例死亡。

3.阿拉伯數字與漢字數字同時使用。如果一個數值很大，數值用的“萬”“億”單位可以單用漢字數字，其余部分采用阿拉伯數字。如我國1983年人口普查人數為10億零817萬5 288人。又如108可以寫作“一百零八”，但不應寫作“一百08”。

《醫藥導報》編輯部

2014-07-29

2014-10-14

林偉斌(1979-)，男，廣東人，主管藥師，學士，研究方向：藥事管理。電話：(0)13580351889，E-mail：lwbgz@163.com。

R973.2

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1004-0781(2015)12-1618-05

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.018