黏著斑信號通路調控腫瘤上皮間質轉化的研究進展＊

吳藝舟嚴雨欣孫 杰

1 南京醫科大學基礎醫學院細胞生物學系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫科大學口腔醫學院2013級五年制口腔醫學1班； 3 南京醫科大學公共衛生學院，江蘇省醫藥農藥獸藥安全性評價與研究中心

黏著斑信號通路調控腫瘤上皮間質轉化的研究進展＊

吳藝舟1嚴雨欣2孫 杰3

1 南京醫科大學基礎醫學院細胞生物學系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫科大學口腔醫學院2013級五年制口腔醫學1班； 3 南京醫科大學公共衛生學院，江蘇省醫藥農藥獸藥安全性評價與研究中心

上皮間質轉化（EMT）是指上皮細胞在特殊病理條件下獲得間質細胞特征的過程，也是腫瘤細胞發生侵襲轉移的重要前提。黏著斑是細胞與細胞外基質之間的主要連接方式，參與細胞運動與信號傳導。本文綜述了黏著斑信號通路通過直接或間接的方式調節EMT相關蛋白表達、細胞骨架重構等，從而影響EMT進程的分子機制，將為腫瘤轉移治療提供新的理論依據和治療靶點。

黏著斑 上皮間質轉化 腫瘤 侵襲轉移 信號傳導

癌癥是全球發病和死亡的一個重要因素，找到有效的治療措施對人類健康具有重大意義。腫瘤細胞侵襲、轉移的過程是細胞黏著受體、胞外基質、生長因子和基質降解蛋白酶及其抑制物之間的復雜相互作用。目前認為上皮間質轉化（Epithelial－mesenchymal transition，EMT）是腫瘤早期侵襲和轉移的一個重要環節，上皮腫瘤的侵襲往往需要丟失細胞間的黏著物質、降解細胞膜的基礎連接，促使細胞從上皮組織分離，最終在間質中運動[1］。EMT的概念最早在1982年被提出，是指上皮細胞在某些特殊的生理或病理條件下獲得間質細胞特征的過程，即上皮細胞極性、細胞間黏附和細胞表面特異性標志物喪失，細胞間連接解體，細胞分散，運動能力增強，細胞骨架重構，進而獲得間質樣細胞表型的過程[2］。EMT的特征主要表現為（1）上皮標記物表達降低，如E－cadherin、keratin、Ep－CAM、β－catenin等；（2）立方上皮細胞的細胞角蛋白結構改變，細胞形態轉變為紡錘形纖維細胞；（3）間質標記物表達增加，如vimentin、fibronectin、N－cadherin等；（4）誘導EMT的細胞因子和轉錄因子表達上調，如snail、slug、twist、TGF－β等[3］。

黏著斑（Focal adhesion，FA）是細胞與細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的主要連接方式，有利于維持細胞在運動過程中的張力以及細胞生存的信號傳遞，在EMT過程中發揮重要作用。FA的跨膜部分由integrin組成，integrin是一類跨膜連接蛋白，發揮fibronectin受體的功能，并通過fibronectin與ECM相結合。FA的胞內組成包括：talin、αactinin、filamin A和vinculin等，通過上述成員組成FA復合體與細胞骨架的微絲相連接[4］。

近年來，大量研究表明FA相關結構分子參與調控腫瘤細胞EMT進程，主要通過兩個方面實現：（1）信號傳遞方面，FA信號通路通過調控上皮標記物、間質標記物和誘導EMT的細胞因子、轉錄因子的表達來調控EMT的進程；（2）機械結構方面，通過FA的不斷解離和聚合，支持了腫瘤細胞運動能力增強、獲得間質細胞表型并且發生EMT的過程[5］。

1 FA跨膜結構及胞外的相關分子

1.1 integrin 整合素（integrin）是組成FA結構的核心分子，在ECM和細胞骨架的連接中起橋梁作用，為細胞運動提供牽引力，從而促進細胞遷移[6］。integrin可通過不同信號途徑誘導腫瘤細胞不依賴支持物生長、生存和運動，并且結合絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶，促進腫瘤細胞侵襲和腫瘤血管的生成[7］。已有研究表明integrin可以通過多種方式直接或間接調控腫瘤細胞EMT進程。例如integrinα5β3在乳腺癌細胞的表達促進淋巴結和骨轉移，并且在一些小鼠腫瘤和人類腫瘤上作為腫瘤干細胞的一個標志。Jay等人的研究發現，integrin可以促進slug表達和誘導人類乳腺腫瘤發生[8］。integrin也受到EMT信號通路的反饋調控。EMT轉錄因子zeb2可通過不依賴E－cadherin表達的方式直接上調integrinα5的轉錄。通過小干擾RNA抑制zeb2轉錄，可以降低integrinα5的表達并減少腫瘤細胞的侵襲。進一步研究發現，zeb2聯合轉錄因子sp1共同結合到integrinα5和vimentin啟動子區，上調兩者轉錄，從而促進EMT發生[9］。

1.2 fibronectin 纖連蛋白（fibronectin）是ECM的重要成分，誘導腫瘤細胞的黏附、增殖和侵襲。在卵巢癌轉移患者中檢測到fibronectin表達升高，并且在腹水中也檢測到了fibronectin。在侵入性卵巢腫瘤中，fibronectin在ECM、大網膜轉移的皮下基底膜和腹水處高表達，并與不良臨床預后相關。現已證實fibronectin可以特異性結合integrinα5β1，這將促進integrin聚集并觸發胞內信號轉導，同時也介導fibronectin在ECM的組裝。Kenny等研究的結果表明，輔助化療后阻斷fibronectin與integrinα5β1的相互作用可以延緩腫瘤復發[10］。在研究卵巢上皮癌的上皮間質轉化時，Lee等證實在卵巢癌SKOV－3細胞中，fibronectin與integrinα5β1結合并形成FA，通過肌動蛋白動力學產生機械力。當TGF－β誘導EMT后，增強的機械力足以打破fibronectin－integrin結合，促進細胞發生遷移、轉移離開卵巢，而未發生EMT的腫瘤細胞則沒有產生這種機械力。這些結果為研究卵巢癌細胞EMT過程中integrin與fibronectin結合的動力學作用提供了直接定量的證據[11］。

1.3 TNC 細胞粘合素C（Tenascin C，TNC）是一種六聚體的細胞外糖蛋白，與受體結合后能夠介導多種細胞功能。Katoh等首先報道TNC可以誘導乳腺癌細胞進入EMT[12］。在隨后的研究中進一步證實integrin作為TNC受體，參與誘導乳腺癌細胞進入EMT。通過定量PCR檢測和免疫印跡方法，在MCF－7細胞中檢測到integrinα5、α2、β1、β6亞基大量表達。通過TGF－β誘導細胞中integrinβ6的mRNA明顯上調，而加入TNC作用后integrinβ6的蛋白表達進一步顯著升高。免疫熒光結果顯示在TNCTGF－β共作用后，integrinα5和β6共定位至FA處，并且數量升高。此外，聯合采用integrinα5、β1和α5β6的各自抗體處理MCF－7細胞后，可以抑制由TGF－βTNC誘導的EMT。通過免疫組化檢測乳腺癌臨床樣品中的integrin各類亞基，發現高表達integrinβ6的腫瘤細胞集中定位于富含TNC的基質區域。以上結果充分說明integrinα5β6和α5β1結合到TNC上，作為其必需配體誘導了乳腺癌細胞啟動EMT[13］。

2 FA胞內結構的相關分子

2.1 FAK 黏著斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）是一種非受體酪氨酸激酶，已被證實在多種腫瘤中高表達。FAK是integrin信號通路中連接integrin與下游信號分子的樞紐，處于細胞內多條信號轉導通路的交匯點，能激活多條信號轉導通路。integrin、FAK及talin等細胞骨架蛋白共定位組成FA，三者相互作用使FAK發生自磷酸化并部分活化，再與src形成信號轉導復合物。src與FAK結合后能夠相互激活，最終使FAK完全活化[14］。活化的FAK進而通過信號轉導有關的分子如paxillin、Grb2、Cas、PI3K和STAT等，從而激活FAKRasMAPK、FAKPI3KAkt和FAKSTAT等多條EMT相關信號通路，通過cross talk的形式進一步參與調控EMT進程[7］。

2.2 ILK 整合素連接激酶（Integrin linked kinase，ILK）是一種FA連接子，屬于絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。ILK參與調節細胞和ECM相互作用、腫瘤侵襲以及腫瘤細胞啟動EMT。ILK通過與integrinβ1結合，能夠介導細胞與ECM的連接，并激活PI3KAktGSK3通路[15］。Chan等研究表明ILK是TGF－β誘導EMT所必需的關鍵因子[16］。Zhao等用免疫組化的方法研究94例涎腺腺樣囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）樣本中ILK、snail、E－cadherin和N－cadherin的表達，并分析它們與臨床病理特征的相關性。研究結果顯示，snail和N－cadherin的上調以及E－cadherin的下調，都與ILK過表達顯著相關[17］。Chen等在肺癌細胞的過表達ILK，發現ILK可以誘導細胞出現紡錘狀的EMT表型，同時伴隨E－cadherin表達下調，vimentin、fibronectin、snail和slug的表達上調，這些結果表明ILK可以誘導肺癌細胞進入EMT，促進肺癌細胞遷移和侵襲[18］。

2.3 talin 踝蛋白（talin）是第一個被發現的肌動蛋白結合蛋白。talin能夠直接結合integrin，并介導integrin與細胞微絲骨架的連接，在integrin－微絲骨架間的早期機械連接中發揮關鍵作用。每個talin分子含有2個integrin結合位點。一個位點在球形頭部氨基末端，該區域還可結合FAK，參與細胞運動、增殖、抗凋亡、腫瘤轉移等作用[19］。另一個位點在桿狀部羧基端附近，該區域還包含11個vinculin結合位點以及actin結合位點[7］。楊紅軍等研究發現隨著大腸癌組織浸潤程度的加深，talin表達水平下降，表明talin表達與大腸癌的癌變、侵襲及轉移有關[20］。talin表達水平的改變，可通過與integrin、FAK和其他細胞骨架蛋白的信號轉導作用，調節細胞的遷移等功能，進而促進大腸癌的發生和發展。

2.4 vinculin 紐蛋白（vinculin）是一種肌動蛋白結合蛋白，其作用是在細胞之間或細胞－ECM的連接中將微絲骨架的actin錨定在細胞膜上，在細胞連接延伸及固定中發揮重要作用，同時也參與將細胞外信號向內傳遞[21］。vinculin還可以調節腫瘤細胞游離出腫瘤組織，轉移到機體其他組織。已有研究證實vinculin的表達水平與食管癌的癌變、浸潤及轉移有關[19］。當vinculin表達降低，會導致細胞黏附力下降，微絲、微管的減少及解聚，從而促進腫瘤細胞在組織中遷移，預示著vinculin在EMT過程中發揮重要作用。Corina等報道vinculin的活化可以促進形成vinculintalinactin復合體[22］。Matthew等在研究乳腺上皮細胞轉化和侵襲中發現，高表達的vinculin與乳腺癌惡性進展高度相關。通過vinculin激活Akt信號通路，可以促進乳腺上皮細胞的惡性進展。此外，vinculin與激活的Akt共定位在乳腺腫瘤的浸潤邊界，而此邊界的ECM是剛性結構。由此可見剛性的ECM能夠通過促進vinculintalinactin支架的組裝來促進腫瘤的發展[23］。

3 FA通路下游的微絲骨架相關分子

3.1 F－actin 腫瘤細胞發生EMT時會出現典型的肌動蛋白纖維（F－actin）骨架重構，即微絲骨架重構（microfilament remodeling）。微絲骨架參與腫瘤細胞的EMT進程主要通過F－actin產生動力，而肌動蛋白結合蛋白發揮輔助作用[24］。Cao等使用免疫組化技術研究60例胰腺癌臨床樣品中EMT標志分子slug、E－cadherin和基質金屬蛋白酶（MMP－9）的表達與腫瘤侵襲轉移的關系，發現三者的表達量與淋巴結轉移顯著相關。進一步在胰腺癌細胞系PANC－1中發現F－actin和MMP－9主要分散在細胞核外圍，當過表達slug后，F－actin和MMP－9表達上升并聚集定位在細胞的片層偽足前緣，參與細胞遷移。以上這些結果表明slug通過上調F－actin和MMP－9表達，誘導微絲骨架重構，從而促進腫瘤細胞的侵襲轉移[25］。

3.2 filamin A 細絲蛋白A（filamin A）是一種肌動蛋白結合蛋白，是細胞內分子的支架，參與細胞骨架形成、增殖調控、黏附及遷移等多種細胞行為，在腫瘤的發生和發展中發揮重要作用。filamin A與actin結合，調節F－actin重構，從而影響EMT過程中細胞的運動爬行[26］。吳艷萍等報道filamin A高表達可以促進乳腺癌的浸潤和轉移[27］。劉秀花等報道filamin A在發生血管神經浸潤的晚期乳腺癌患者中呈現高表達，表明filamin A的表達與腫瘤浸潤轉移密切關聯[28］。Flanagan等也證實filamin A可以促進黑色素瘤細胞的轉移，而沉默filamin A表達可以抑制黑色素瘤細胞的遷移[29］。

3.3 α－actinin 輔肌動蛋白（α－actinin）是一種肌動蛋白連接蛋白，參與調節F－actin的裝配，并將F－actin與多種跨膜受體如integrin等相連接。Pavalko等研究發現α－actinin在介導integrinF－actin形成FA結構中發揮重要作用[30］。在結腸、胰腺、卵巢和大腦中發現，α－actinin 4的表達增加與晚期癌癥和轉移性癌癥有很強的關聯。α－actinin 1或α－actinin 4的低表達都會抑制乳腺癌細胞的遷移，而過表達α－actinin 4則可以促進細胞遷移[31］。此外，已有研究表明體外培養的腫瘤細胞在遷移時，α－actinin與vinculin之間存在協同分布，相互調節以適應細胞形狀及功能狀態的變化，兩者共同參與細胞黏附和細胞遷移[32］。雖然目前尚無研究證明二者直接參與調控EMT進程，但存在潛在機制即α－actinin與vinculin相互作用影響黏著斑信號通路與F－actin重構，從而調控腫瘤細胞進入EMT。

3.4 fascin 肌動蛋白交聯蛋白（fascin）作為一種腫瘤標志物在多種腫瘤中表達上調，可以促進腫瘤細胞絲狀偽足的形成。Fascin集中在癌組織的前緣，穩定偽足，并且介導腫瘤細胞遷移。沉默fascin的表達不僅降低了腫瘤細胞的遷移力，也降低了腫瘤細胞的侵襲力[33］。Ang等證實fascin高表達與胰腺導管腺癌的形成和預后相關[34］。高表達的fascin可以通過上調MMP－2促進胰腺導管腺癌細胞的遷移和侵襲。而fascin調節MMP－2的表達是通過蛋白激酶C（PKC）與細胞外信號調節激酶共同作用實現[35］。侯俊清等發現隨著腫瘤惡性程度的升高，fascin蛋白陽性率及表達量均增加，同時EMT標志分子E－cadherin的表達量降低。這說明fascin參與腫瘤的侵襲及惡性轉化，預示fascin可能通過抑制E－cadherin的表達來發揮作用，但兩者之間的調控機制尚不明確[36］。

3.5 α－SMA α－平滑肌肌動蛋白（α－smooth muscle actin，α－SMA）參與細胞的運動和細胞形態的維持，是構成細胞骨架的主要成分。Ding等研究發現α－SMA陽性表達的成纖維細胞在腫瘤發展和轉移中發揮關鍵作用。α－SMA陽性表達的成纖維細胞通過誘導EMT促進腫瘤細胞的轉移，同時該類細胞通過產生多種趨化因子來調節形成轉移微環境[37］。潘延鳳等報道α－SMA表達量與患者預后相關，且α－SMA高表達的腫瘤細胞具有間質細胞的特征[38］。Lee等報道α－SMA調節肺腺癌細胞中FAK的表達，增強腫瘤細胞的轉移潛能。由此可見，α－SMA可以作為預示腫瘤細胞發生EMT和增強侵襲力的標志分子[39］。

綜上所述，由FA的跨膜結構相關分子、胞內結構相關分子和下游微絲骨架分子構成的信號通路，直接或間接作用于EMT，調控腫瘤細胞的EMT進程。進一步研究黏合斑信號通路不僅為揭示EMT的調控機制提供新的思路，也將為腫瘤轉移治療提供新的理論依據和治療靶點。

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R73

A

1001－7585（2015）19－2601－04

2015－03－23

（編輯羽飛）

江蘇高校優勢學科建設工程資助項目（PAPD）；南京醫科大學科技發展基金重點項目（2012NJMUZD018、2014NJMUZD004）。通訊作者：孫杰