小兒泌尿系結石的病因分析及研究進展

吳　瑕(綜述)，張碧麗(審校)

(天津市兒童醫院腎內科，天津 300074)

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小兒泌尿系結石的病因分析及研究進展

吳瑕(綜述)，張碧麗※(審校)

(天津市兒童醫院腎內科，天津 300074)

摘要：小兒泌尿系結石臨床表現多樣，嚴重者可導致急性腎衰竭。早期明確病因，可對泌尿系結石的形成進行早期干預。泌尿系結石病因比較復雜，可能為多因素相互作用的結果，目前明確的病因主要有感染、泌尿系統局部解剖結構改變、代謝異常等。隨著研究的深入，對泌尿系結石形成的基因研究成為很多學者關注的熱點，其中對于維生素D受體的報道較多。

關鍵詞：泌尿系結石；小兒；病因

在泌尿系結石患者中，兒童患者占2%～3%[1]。兒童患者無論在病因還是診治及預后等方面均與成人有較大的差別，且近來資料表明，兒童泌尿系結石的發生率也有逐年增加的趨勢[2]。患兒多因發現血尿、少尿或無尿等癥狀就診，若治療不及時常可合并嚴重積水致腹部包塊就診。部分病例早期即合并急性腎功能不全或腎衰竭，對兒童危害極大。尋找結石的病因，早期干預，避免及減少結石對兒童的危害、降低復發率等應得到更多醫師的關注。小兒具有特殊的腎臟生理和磷酸鹽、尿酸鹽代謝特點，主要的發病誘因是泌尿系感染、局部解剖結構改變、代謝異常、遺傳等自身因素；另外，飲食、環境、藥物等社會因素也可增加患結石的風險。現就小兒泌尿系結石的病因及研究進展予以綜述。

1社會因素

1.1飲食環境因素飲食環境因素在小兒結石的形成中占非常重要的位置。飲水不足、嘔吐腹瀉等異常丟失、尿液濃縮，水中礦物質成分過多、部分患兒喜歡飲用含糖分過多的飲料代替飲水，均會促進結石形成。國內外報道的兒童泌尿系結石病例取出的結石經檢驗多為草酸鈣結石[3-4]。鈣離子與尿液中過度增加的草酸根離子結合，在生理pH值的環境下形成幾乎不溶解的草酸鈣結晶[5]。尿草酸的重要來源是從食物中攝取的草酸，有些食物含草酸量較高(如菠菜、茶和花生等)，過多食用可導致草酸攝入過量；而草酸又是人體內甘氨酸代謝及抗壞血酸代謝的終極產物，其唯一代謝途徑是經腎臟隨尿液排出體外。而導致兒童尿鈣增加的原因是原發性高鈣尿癥及繼發性高鈣尿癥，如Ⅰ型腎小管酸中毒、制動術、飲食攝入鈣過多、結節病、利尿劑、不適當抗利尿激素綜合征、甲狀旁腺功能亢進、庫欣綜合征、糖皮質激素應用、髓質海綿腎、鉛中毒、范可尼綜合征、Willison′s病及青年類風濕關節炎等[6]。

1.2藥物因素兒童以感染性疾病多見，抗感染藥物的應用在臨床中并不少見。近年來藥物導致結石形成的案例也被大家所認識。所涉及到的藥物有頭孢曲松、克林霉素、部分病例合并應用清開靈或雙黃連注射液，其中頭孢曲松占很大比例[7]。頭孢曲松不能在體內分解代謝，僅被腸道內細菌轉變為無活性代謝產物，以原形排出體外，其中50%～60%經尿液排泄(新生兒70%經尿液排泄)，40%～50%經膽管排泄，故腎臟和膽管中藥物濃度較高。從小明等[8]證實，頭孢曲松鈉等藥物形成的結石成分為鈣鹽，其摩爾比為1∶1。有研究證實，治療劑量的頭孢曲松在尿液中即可以和生理水平的游離鈣析出結晶形成結石[9]。另有研究發現，頭孢曲松導致結石多為藥物大劑量或超劑量應用，且藥物濃度偏高，并在較短時間內一次性滴注完畢[10]。Avci等[11]報道，頭孢曲松100 mg/(kg·d)靜脈輸液組與50 mg/(kg·d)肌內注射組尿路結石發生率分別為8.3%和7.4%。另外，頭孢曲松在臨床多應用于治療兒童呼吸道、消化道及神經系統感染，患兒多有入量不足及體液異常丟失情況，使循環血容量相對不足，結石成分易于沉積，且兒童攝入鈣相對多(如補鈣、奶制品的攝入)，也易導致此類結石形成。

2自身因素

2.1感染泌尿系感染可導致結石形成。感染性結石多見于青少年，有研究發現，嬰幼兒因泌尿系感染導致結石的概率要高于其他年齡組[12-13]。感染性結石多為磷酸鎂胺結石，細菌尿素酶產生氨和二氧化碳，并進一步水解為銨和碳酸鹽，導致尿pH>7.2，是此類結石形成的理想條件[14]。臨床可見存在明確的泌尿系感染伴結石的患兒，當感染控制后，結石隨之消失，可見積極控制感染是治療結石并預防結石發生的重要因素。另外，臨床治療泌尿系感染時常聯合應用維生素C等使尿液酸化的藥物，既可降低尿液的pH值，也可降低此類結石的發生。

2.2局部解剖改變泌尿系畸形及功能異常在兒童中發病率較高且多伴局部解剖結構的改變。局部解剖結構改變常見于膀胱輸尿管反流、腎盂輸尿管結合部狹窄、神經源性膀胱或其他的排尿困難[15]。局部解剖結構改變先天因素居多，也有泌尿系統外傷、正畸術后所致，這些可致反復泌尿系統感染。感染可造成結石形成，結石的形成反過來加重泌尿系統局部結構及功能的異常。故有效地解除局部解剖結構的異常對于結石的形成及患兒生活質量的提高有重要意義。

2.3代謝紊亂代謝紊亂是形成結石的另一個主要原因，約占泌尿系結石患兒的30%以上，甚至有報道這一比例可高達80%[16]。其中以高鈣尿癥為首，約占40%，而低枸櫞酸尿癥次之，約占26%[17]。有學者對中國西北地區158例小兒泌尿系結石分析發現，尿代謝異常主要表現為高鈣尿和低枸櫞酸尿，同時也有部分患兒是高尿酸尿、高草酸尿和低鎂尿等，但大部分患兒代謝異常都不是一種物質增多或者減少，其中以高鈣+高草酸尿為多見，其次為高鈣+低枸櫞酸尿和高草酸+低枸櫞酸尿[13]。腎小管酸中毒(Ⅰ型)、肝豆狀核變性、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、髓質海綿腎、泌尿系結核等高鈣尿癥繼發因素及特發性高鈣尿癥均可引起尿鈣增加。而上述疾病有些可有明顯的臨床表現，而有些僅以鏡下血尿起病，行尿鈣定量檢查時才發現。如不早期發現及干預，很有可能是成年后形成結石的潛在因素。

2.4遺傳基因有報道，結石患兒發病年齡可低至6個月[18]。小年齡組患兒易合并感染、局部解剖改變和代謝紊亂。但另有研究表明，代謝紊亂與自身基因異常有關，可能是多基因缺陷并相互滲透引起的，如維生素D受體基因、骨橋蛋白基因、降鈣素受體基因、鈣敏感受體基因、載脂蛋白E、上皮細胞鈣黏蛋白多態性及血管內皮生長因子等與泌尿系結石的形成有密切關系，它們之間可能表現為協同作用，也可能表現為拮抗作用[19]。對于有結石家族史的患兒，基因研究可進一步明確病因。有研究發現，鈣磷代謝紊亂與泌尿系結石尤其是尿路含鈣結石的形成密切相關，而多種基因參與其中，如維生素D受體[20]。維生素D受體為親核蛋白，廣泛存在于骨骼、腎、腸道等體內大多數組織和細胞[21]。維生素D受體調節細胞增殖、分化及腸道中鈣的吸收。最近的薈萃分析表明，維生素D受體基因等位基因的變異被看作是泌尿系結石的病因[22]。目前發現，維生素D受體的基因多態性與草酸鈣結石有關的基因多態性位點有4個，分別對應限制性內切酶Bsm Ⅰ、Apa Ⅰ、Taq Ⅰ、Fok Ⅰ的酶切位點；與位于DNA序列3′端的 BsmⅠ、 ApaⅠ和TaqⅠ相比較，FokⅠ位于第2外顯子區域，對維生素D受體蛋白的結構有一定影響[20]。近期有學者應用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析維生素D受體基因FokⅠ位點多態性與維吾爾族小兒尿路結石的關系，結果顯示，病例組及對照組維生素D受體基因FokⅠ位點基因型分布差異有統計學意義，基因型Ff占病例組58.1%，明顯高于對照組；由此得出，維生素D受體基因FokⅠ位點多態性與維吾爾族小兒尿路結石相關，維生素D受體基因FokⅠ可能作為泌尿系結石的候選基因[17]。

3小結

泌尿系結石的發生是多種因素綜合作用的結果。嬰幼兒以奶制品攝入為主，且小兒感染性疾病較多，泌尿系解剖結構異常、遺傳代謝性疾病多見，所以膳食指導、抗感染藥物的合理應用、尿路畸形的篩查及遺傳代謝性疾病的早期發現等方面應成為兒科醫師關注和研究的重點。另外，隨著基因研究的逐漸成熟，了解某一民族小兒泌尿系結石相關基因型及家族變異特點，對于結石形成的早期干預有重要意義。

參考文獻

[1]Kroovand RL.Pediatric urolithiasis[J].Urol Clin North Am，1997，24(1)：173-184．

[2]Tanaka ST，Pope JC 4th．Pediatric stone disease[J]．Curr Urol Rep，2009，10(2)：138-143．

[3]李曉寧，郭濤．武漢地區120名正常兒童尿草酸鹽的測定結果[J]．中華兒科雜志，2000，38(7)：448-449．

[4]Kamoun A，Daudon M，Abdelmoula J，etal.Urolithiasis in Tunisian children:a study of 120 cases based on stone composition[J]．Pediatric Nephrol，1999，13(9)：920-925.

[5]傅龍龍，王共先，傅斌.泌尿系結石病因學的研究進展[J].天津醫藥，2012，9(40)：968-970.

[6]楊霽云，白克敏.小兒腎臟病基礎與臨床[M].北京：人民衛生出版社，2000：203-207.

[7]李學勇．中西醫結合治療泌尿系結石臨床研究[J]．中醫學報，2012，27(11)：1496-1497．

[8]從小明，孫西釗，寧本翔，等.頭孢曲松泌尿系結石理化分析[J].中華泌尿外科雜志，2012，33(8)：567-569.

[9]Chutipongtanate S,Thongboonkerd V.Ceftriaxone crystallization and its potential role in kidney stone formation[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，406(3)：396-402．

[10]李瀘平，范應中，張謙，等.小兒泌尿系結石并急性腎功能衰竭41例臨床分析[J].中華兒科雜志，2013，4(51)：295-297.

[11]Avci Z，Koktener A，Uras N，etal．Nephrolithiasis associated with cefiriaxone therapy：a prospective study in 5l children[J]．Arch Dis Child，2004，89(11)：1069-1072．

[12]Knoll T,Schubert AB,Fahlenkamp D,etal．Urolithiasis through the ages:data on more than 200，000 urinary stone analyses[J]．J Urol，2011，185(4)：1304-1311．

[13]郭婭，郭秀全，王養民，等.西北地區158例小兒泌尿系結石分析[J].國際泌尿系統雜志，2014，34(1)：42-45.

[14]林麗敏，馬廉.兒童泌尿系結石的診斷和內科治療[J].實用兒科臨床雜志，2011，26(11)：813-816.

[15]蔣學武.兒童泌尿系結石處理的證據醫學[J].實用兒科臨床雜志，2011,11(26)：816-819.

[16]楊彬．繼康教育在泌尿系結石預防性治療中的意義分析[J]．當代醫學，2012，18(31)：158-159．

[17]Acar B，Inci Arikan F，Emeksiz S，etal．Risk factors for nephrolithiasis in children[J]．World J Urol，2008，26(6)：627-630．

[18]凱賽爾·阿吉,乃比江· 毛拉庫爾班，阿爾孜古麗· 熱合曼，等.維生素D受體基因 FokⅠ多態性與維吾爾族小兒尿路結石的關系[J].新 疆 醫 科 大 學 學 報, 2013，6(36)：777-779.

[19]錢彪.泌尿系結石相關基因多態性的分子研究新進展[J].國際泌尿系統雜志，2007，4(27)：495-499.

[20]徐辰,宋日進,王曉嵐，等.維生素D受體、Klotho基因多態性與尿路含鈣結石的相關性研究[J].中華實驗外科雜志，2013，12(30)：2554-2557.

[21]Gross C，Krishnan AV，Malloy PJ，etal．The vitamin D receptor gene start codon polymorphism：a functional analysis of FokⅠ variants[J]．J Bone Miner Res，1998，13(11)：169l-1699．

[22]Lin Y，Mao Q，Zheng X，etal．Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis：a meta-analysis[J].Urol Int，2011，86(3):249-255．

Etiology and Research Progress of Children with Urinary UalculiWUXia，ZHANGBi-li.(DepartmentofNephrology,TianjinChildren′sHospital，Tianjin300074，China)

Abstract:The clinical manifestations of children with urinary calculi are varied,which can lead to acute renal failure in severe cases.Early clear etiology can enable early intervention to the formation of urinary calculi.Urinary calculi have complicated causes,which are often the result of interactions of multiple factors,and the main causes which have been clarified are infection,local anatomical structure change of urinary system,and metabolic abnormalities etc.With the development of the research in recent years,the genetic research of urinary stone formation has also become a hot topic,among which the reports on vitamin D receptor are more often seen.

Key words:Urinary calculi; Children; Etiology

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-11編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.034

中圖分類號：R691.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3356-03