蛛網膜下腔出血后肌鈣蛋白I變化研究進展

王治龍，張立敏，鄒玉梅(綜述)，戚思華(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院麻醉科,哈爾濱 150001)

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蛛網膜下腔出血后肌鈣蛋白I變化研究進展

王治龍△，張立敏，鄒玉梅(綜述)，戚思華※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院麻醉科,哈爾濱 150001)

摘要：蛛網膜下腔出血(SAH)后心臟功能異常經常發生。實驗研究和臨床實踐發現心肌肌鈣蛋白I是檢測SAH后心肌損傷的良好生物學指標。肌鈣蛋白I在SAH患者中的變化，對預后的指導意義及病理生理學是目前研究熱點。但是，肌鈣蛋白I的臨床作用存在爭議，還需要大樣本前瞻性的觀察性研究來明確肌鈣蛋白I對SAH患者預后的指導意義。

關鍵詞：蛛網膜下腔出血；心肌損傷；心肌肌鈣蛋白I

蛛網膜下腔出血(subar- achnoid hemorrhage,SAH)是由多種病因所致的腦底部或腦及脊髓表面血管破裂的急性出血性腦血管病，其發病率和病死率均較高[1]。心臟損傷是SAH的主要并發癥，心電圖和心肌酶常發生改變[2]。然而，心電圖的改變通常不確切而且短暫。一些試驗研究心肌酶的變化，特別是肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB fraction,CK-MB),但用其解釋心肌損傷較為困難，因為CK-MB在非心肌細胞損傷中亦可升高，還有一些患者發生非致死性心肌損傷而未引起CK-MB的釋放。近年來，心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)成為研究熱點，作為心肌損傷的新生物學指標，cTnI對心肌損傷具有較高的敏感性和特異性。但是，關于SAH后cTnI的變化及其病理生理學仍然存在爭議。現將對SAH、cTnI，SAH后cTnI的變化及其病理生理學進行綜述。

1SAH的概述

SAH的好發年齡為55～60歲，約占腦卒中的5%[3]。大多數SAH(約85%)由動脈瘤破裂引起。SAH的主要危險因素包括：女性患者、有家族史、高血壓病史，吸煙和飲酒史。SAH的總體病死率為50%，1/3的幸存者存在不同程度的肢體功能障礙[4]。約10%的患者在治療前已經死亡，大部分患者在第一次接受治療前處在昏迷狀態，存在嚴重的神經功能缺陷[5]。

動脈瘤發生破裂時，血液可流向蛛網膜下腔。局部顱內壓(local intracranial pressure,ICP)的突然升高可導致劇烈頭痛和短暫或永久性的意識喪失。血液流向蛛網膜下腔是導致頭痛，假性腦膜炎和腦積水的主要原因。經過反復的出血，血凝塊形成和黏附因子可以阻止血液流向蛛網膜下腔，而導致顱內血腫的形成。蛛網膜下腔的血液可能是導致腦血管痙攣的病因。其出血量和位置與腦血管痙攣的發生率相關聯。顱內出血和腦水腫的質量效應可導致ICP增高。SAH后不久，ICP可接近收縮壓。這個短期階段是動脈瘤之后滲血量的限制性因素。反復出血、大量血凝塊、腦水腫、阻塞性腦積水可導致ICP升高。SAH患者ICP升高1/3由顱內和腦室內出血引起。SAH經常伴隨腦血流量和腦代謝率的下降。通常，腦血流量的自動調節功能受損，其損害程度和神經功能狀況相關。大腦調節功能受損和腦血管痙攣可引起延遲性腦性腦缺血(delayed cerebral ischemia,DCI)的發生[6]。腦自動調節功能受損的發現和低血壓與神經功能受損的關系指出，在SAH患者的治療當中，維持適當的腦灌注壓尤為重要。

SAH經常伴隨高血壓、心律失常、心肌損傷，肺水腫。心電圖的改變發生在25%～100%的患者中[7]。連同肌鈣蛋白(troponin,Tn)水平升高的占17%～28%，CK-MB升高的為37%[8]。最嚴重的心臟損傷為神經源性心肌頓抑綜合征，其表現為可逆的左心室收縮功能障礙，心源性休克和肺水腫。由于心臟損傷和功能障礙可隨時間得到改善，有可能不影響其發病率和病死率。心電圖和心臟功能性與生物化學的改變被認為是SAH的附帶改變，主要反映顱內損傷的嚴重性，其并不需要調整。然而，cTnI水平升高是發生低血壓、肺水腫，左心室功能障礙和延遲性腦缺血的獨立預測指標。其與出院時患者的病死率和殘疾程度相關[9]。SAH的預后較差，要進行早期診斷和早期治療。那么，在SAH患者當中早期檢測cTnI就顯得十分重要。

2cTnI 的概述

Tn為心肌的主要結構收縮蛋白,共由3種不同基因編碼的亞單位組成,其分別為TnC，TnI和TnT。而TnI分為3種亞型：一種是在心肌細胞表達的心肌亞型(cTnI)，另兩種分別為快骨骼肌亞型(fTnI)和慢骨骼肌亞型(sTnI)。在嬰幼兒時期，sTnI在心臟占主導地位, 以后會逐漸減少, 至出生9個月后,心肌中僅存有cTnI,而沒有任何其他亞型。在個體發育的過程中,不管骨骼肌受到何種程度的病理刺激,均不表達cTnI。因此，cTnI是一種理想的心肌細胞特異性標志物[10]。同時cTnI相對于兩種骨骼肌亞型約有40%的不同源性,其N端有31個額外的氨基酸殘基,從而避免了cTnI與骨骼肌TnI的交叉反應[11]。

cTnI以兩種形式存在于心肌細胞中。其中小部分游離于細胞質內,為可溶性;大部分以結構蛋白形式固定于肌原纖維上,為不溶性。當在心肌細胞膜完整狀態下,cTnI不能透過細胞膜進入血液循環,故健康人血液內不含或含極低量的cTnI;當心肌因缺血、缺氧而發生變化和壞死時, 游離于胞質內的cTnI可迅速通過受損的胞膜進入細胞間質,隨之進入血管和淋巴管內,血清水平于3～5 h內升高;而結合cTnI由于分子質量相對較大,延遲透出細胞膜進入血流,其肌厚纖維不斷崩解破壞并逐漸分解出cTnI,血清水平于15～24 h達高峰,可升高至正常人的5～50倍,5～20 d后降至正常。

近年來，cTnI成為研究熱點。作為心肌損傷的新標志物。cTnI對心肌損傷具有較高的敏感性和特異性[12-13]。少量的cTnI釋放可能由于亞致死性的心肌細胞損傷，大量釋放暗示著不可逆的細胞死亡和分解。cTnI被視為心肌梗死患者心肌損傷最具特異性的生物學指標[14]。其最大的優勢在于可檢測到常規心肌酶無法檢測的心肌損傷。研究表明,cTnI 和CK-MB比具有較高的敏感性和特異性[15-16]。

3SAH后cTnI變化

SAH是研究心腦相關性的良好模型，因為其心律失常的發生率高而冠狀動脈疾病的患病率較低。Andreoli等[17]對70例自發性SAH患者進行研究發現,91%的SAH患者存在心律失常。而在一項對223例SAH患者的前瞻性研究中，Tung等[18]發現之前存在冠狀動脈疾病的僅占5%。最近，SAH后心臟損傷成為了主要研究對象。SAH后cTnI水平升高占20%～40%。由于各實驗采用的方法、入選標準不同和試劑盒的差異，導致cTnI變化范圍較大。Tung等[18]在對223例患者的研究中，將cTnI的臨界點定為1.0 μg/L，其升高比率占20%。而在一項對83例患者的研究分析中，Ramappa等[19]將cTnI的臨界點定為2.0 μg/L，其升高比率占37%。

cTnI水平升高與SAH患者的嚴重程度相關，其在出血后2 d內達到峰值，以后逐漸降低。有文章指出，cTnI 水平升高與患者不良預后相關[19-20]。Naidech等[20]研究分析得出，cTnI 水平升高與患者出院時和3個月時的不良預后緊密相關。鑒于此研究，心臟功能異常的存在和嚴重程度可能影響患者的不良預后。此外，cTnI升高的程度也與患者的不良預后相關聯。然而，在調整年齡、臨床分級、動脈瘤大小后，盡管患者在出院時此相關性仍存在，但是3個月時不再相關。Ramappa 等[19]研究得出，在調整臨床分級的多變量分析中，cTnI水平升高是評估患者出院時病死率的獨立預測指標。Degos等[21]評估了526例SAH手術的患者，用于研究其1年時的病死率，該研究指出cTnI水平升高與患者的1年時的病死率相關。但是，該實驗存在選擇偏見，其只選擇了那些存活時間長且接受動脈瘤血管內栓塞術治療的患者，這限制了研究結果在SAH患者中應用的普遍性。在最近的一篇薈萃分析中，通過對1960～2007年有關SAH后心臟損傷的相關文章進行統計學分析后，最終入選25篇文章，2690例患者，結果表明cTnI水平升高與患者的病死率升高和不良預后相關[22]。還有研究將cTnI作為重要指標來評估患者6個月時臨床恢復情況[23]。

盡管，SAH與cTnI的聯系應經建立，但是關于cTnI是否影響SAH患者預后仍存在爭議。Gupte等[24]回顧地評估了225例連續的SAH患者。在225例SAH患者中，院內病死率為22.7%。其中201例患者檢測了cTnI，47例(23%)cTnI水平升高。在多變量分析中得出，cTnI水平升高與院內病死率不相關。

DCI是導致SAH患者不良預后的重要原因。許多SAH患者存在動脈狹窄，血容量不足和出血后腦循環的自動調節功能受損。強有力的預測指標是意識消失的持續時間、淤血量，血容量不足和低血壓的發生。DCI的發生常歸因于腦血管痙攣。然而，腦血管痙攣并不是DCI發生的唯一原因，因為1/3發生嚴重腦血管痙攣的患者并未發生DCI，1/3的DCI患者沒有發生腦血管痙攣[25]。DCI的發生還存在其他機制：動脈瘤破裂后72 h的腦組織損傷，皮層傳播抑制和微栓塞。

盡管cTnI與SAH后心臟功能障礙的相關性較好，是指導患者預后的良好指標。但是，臨床上還是要結合其他指標。關于SAH和cTnI的研究有待深化。

4病理生理學

有許多理論試圖解釋SAH后心臟損傷，像冠狀動脈痙攣或者首次腦出血發生時血壓的急劇升高。目前較流行且被廣泛接受的學說是腦出血時兒茶酚胺的釋放[22,26-27]。Macmillan等[10]描述了兒茶酚胺的升高可以導致大量的交感神經活化和激活時間延長。他們進一步說明cTnI水平升高代表著急性可逆性的心臟損傷，從心肌的運動功能減退到低輸出量的心臟衰竭。Tung等[18]進一步表明了SAH后心臟損傷可能歸因于兒茶酚胺的大量釋放，特別是腦出血發生時心肌交感神經受刺激導致的去甲腎上腺素的釋放，兒茶酚胺的釋放由于神經心臟的相互作用，最終導致心內膜下心肌收縮帶的壞死。然而，目前在關于SAH后心臟損傷的病理生理學或者心臟損傷對患者預后的確切影響上并沒有達成共識。

cTnI水平升高還與顱內出血和缺血性腦卒中患者的不良預后相互聯系[28]。cTnI水平升高還出現在一些沒有發生明顯的缺血性心臟疾病當中：創傷、未出現并發癥的非心臟手術、腎衰竭、危重型哮喘、藥物中毒、炎性疾病，燒傷和移植相關的血管病變[29]。這些疾病病理生理進程當中共同存在著應激反應，其可以破壞心肌細胞，導致cTnI水平升高。

5結語

SAH是常見的神經科疾病，病死率高。最近，有關SAH后cTnI變化的臨床研究日益增多，絕大多數研究肯定了cTnI水平升高對臨床治療的指導作用。但仍存在一些問題有待進一步探討:①cTnI在SAH患者中的確切變化；②cTnI應用的適應證及其對SAH患者治療和預后的指導意義；③明確SAH后心臟損傷的病理生理學改變。目前，國內還缺少相關研究。這需要對已有文章進行歸納總結，對臨床研究進行嚴密設計。也許只有在這些問題得到解決后,cTnI的應用才能造福于SAH患者。

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1202.

Research Progress in Variation of cardiac Troponin I after Subarachnoid HemorrhageWANGZhi-long,ZHANGLi-min,ZOUYu-mei,QISi-hua. (DepartmentofAnesthesiology,theFourthAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Cardiac abnormalities frequently occur after subarachnoid hemorrhage(SAH).Experimental studies and clinical practices have found that cardiac troponin I(cTnI) is a good biological indicator for testing the cardiac injury after SAH.Currently,its variation，clinical significance and pathophysiology are the focus of studies. However its clinical function is still controversial，prospective, observational studies with sufficient sample size is still needed to assess whether cTnI has a prognostic value for SAH.

Key words：Subarachnoid hemorrhage; Myocardial injury; Cardiac troponin I

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81271456)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.008

中圖分類號:R651.15

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3285-04