肺炎支原體感染與兒童哮喘相關性的研究進展

李敏敏(綜述)，王曉明(審校)

(復旦大學附屬上海市第五人民醫院兒科，上海200240)

呼吸道感染是兒童最常見的疾病，其中肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是社區獲得性肺炎的常見病原微生物之一，占小兒肺炎的40%以上［1-2］。支原體感染后可表現為陣發性或連續性咳嗽、喘息，常伴Ⅰ型超敏反應，如過敏性鼻炎、濕疹等，甚至發展為哮喘［3］。由于支原體感染臨床癥狀多樣化，臨床表現缺乏特異性，若得不到及時、有效的治療常導致哮喘患兒病情反復發作［4］。近年來，哮喘與支原體感染之間的相關性已引起醫學界的廣泛關注，現就兩者之間的臨床關系、發病機制及診治進展予以綜述。

1 對哮喘及MP的認識

哮喘是多種細胞(如肥大細胞、嗜酸粒細胞、T淋巴細胞、呼吸道上皮細胞等)和細胞組分共同參與的呼吸道慢性炎癥性疾病。簡言之，哮喘是一種呼吸道高反應性疾病，是呼吸道收縮增加，呼吸道分泌物引發過敏性呼吸道炎癥的結果［5］。相關資料報道，哮喘與遺傳、環境、感染因素及免疫功能低下有重要關系［6］。

MP是介于病毒和細菌之間的一種微生物，其感染發生率有逐年增加的趨勢［7］。它是一種細胞外的寄生菌，含脫氧核糖核酸和核糖核酸，無細胞壁，可通過飛沫傳播，易造成流行，流行周期為3～4年［8］。研究顯示，支原體感染與小兒哮喘的發生關系密切，并且可導致血液、神經、消化、泌尿、循環等系統及皮膚的病變［9］。

2 MP感染與兒童哮喘的臨床相關性

臨床研究表明［10］，支原體感染與哮喘的急性發作、長期難以緩解或哮喘惡化密切相關。

MP感染可以誘發哮喘急性發作［11］。研究指出［12］，20% 的哮喘患者同時合并有支原體感染及哮喘惡化;51例首次發生哮喘患兒中26例確診為支原體肺炎。還有學者對316例哮喘兒童進行了分析，發現哮喘急性發作的患兒支原體感染率明顯高于哮喘穩定期支原體感染率(23%比7%)，提示支原體在哮喘急性發作中起一定的作用［13］。

在一項頗具影響力的研究中，Martin等［14］對 55例處于哮喘緩解的成年患者采用聚合酶鏈反應技術進行支原體檢測，其中25例(45%)檢測陽性，健康對照組11例只有1例(9%)檢測陽性。同時，伴有支原體感染哮喘的兒童在經過抗生素治療后，肺功能明顯改善，進一步表明支原體感染可引發哮喘的反復發作，使其遷延，久治難愈。

此外，早在20多年前，支原體感染與哮喘惡化臨床相關的觀點已被提出。1970年，Berkovich等［15］的一項前瞻性研究顯示，84例哮喘患者中有27例患者的血清學證據表明存在支原體或呼吸道病毒感染。Biscardi等［12］指出，在確診哮喘的患者中有20%同時并發急性MP感染和哮喘惡化，此外，該研究還發現，在51例首次發作的哮喘患者中，26例明確有支原體感染。因此，基于以上證據，可以認為急性支原體感染是引發哮喘惡化的重要導火索。

3 支原體誘發或引起哮喘的機制

目前，國內外均有文獻報道MP是引發小兒哮喘發作的重要原因［16-17］，然而，其發病機制比較復雜，可能與以下幾個方面有關。

3.1 支原體直接損傷呼吸道上皮細胞 MP不侵入機體組織與血液，而是在呼吸道上皮細胞黏附定居，伸出微管插入胞內吸取營養、損傷細胞膜，繼而釋放出核酸酶、神經(外)毒素、過氧化氫等，引起細胞的溶解、上皮細胞的腫脹與壞死。然而，上皮脫落導致上皮細胞完整性受損，致使上皮下結構裸露，更易招致過敏原和刺激物的損害，加重黏膜炎癥，引發呼吸道高反應性。總之，支原體破壞上皮細胞并潛伏在呼吸道上皮形成慢性炎癥刺激，引發呼吸道高反應性，進而誘發哮喘。

3.2 免疫球蛋白E介導的Ⅰ型超敏反應 支原體作為一種病原體，其可破壞呼吸道上皮細胞，引發呼吸道高反應性，進而誘發哮喘，同時支原體又是一種特異性抗原，通過刺激機體產生特異性抗體免疫球蛋白E，與致敏靶細胞受體結合，釋放組胺、白三烯等炎性介質，引起呼吸道平滑肌痙攣，血管通透性增加，導致黏膜水腫和黏液分泌亢進，進而引起組織的充血、水腫、糜爛等。因此，可得出結論，在支原體感染誘發的哮喘中，支原體既是感染源，又是變應原［18-19］，而免疫球蛋白E是介導Ⅰ型變態反應引起哮喘發生的重要物質［20］。

3.3 細胞因子和炎性介質 一項臨床研究結果顯示［21］，支原體在呼吸道纖毛上皮細胞的黏附導致細胞因子和淋巴細胞以及其他免疫細胞的產生。這些細胞因子影響輔助性T細胞1/輔助性T細胞2功能平衡，導致輔助性T細胞2分泌更多的白細胞介素3、白細胞介素4、白細胞介素5、白細胞介素13、血管細胞黏附分子1等細胞因子及內皮細胞黏附分子，促進嗜酸粒細胞的生存、成熟、趨化以及白三烯、前列腺素、內皮素等一系列炎性介質的合成，最終誘發速發型變態反應和慢性呼吸道炎癥，加重哮喘發作［22］。因此，細胞因子水平的改變可能是導致支原體感染發病的主要機制。

3.4 宿主體質 在引發哮喘的因素中，MP感染并不是決定性因素，遺傳過敏性體質，即特應質才是重要因素，如多數哮喘患兒有嬰兒濕疹、過敏性鼻炎和(或)食物、藥物過敏史。而MP感染可誘發呼吸道高反應性，并激活潛在的變態反應，釋放細胞因子和炎性介質，引起組織充血、水腫，進一步誘發哮喘。可以說，過敏性體質是本質原因，支原體感染在其基礎上進一步引發哮喘。

4 哮喘合并支原體感染的臨床表現和治療

臨床研究表明，支原體感染引發的兒童哮喘應注意以下幾個特征:①中重度喘息合并發熱、頑固性咳嗽;②胸部X線檢查結果與體征不一致，即胸部X線片提示肺炎改變，雙肺未及啰音;③喘息發作合并肺外病變，以神經系統受累最常見［23］;④C反應蛋白明顯升高;⑤患者反復出現喘息或干咳，但對氣管舒張劑不敏感，常規治療效果不佳。

因此，對無其他明確原因的哮喘患兒，應及時做病原學檢測。血清學檢查是目前診斷支原體感染的常規實驗室手段。主要通過檢測MP抗體-免疫球蛋白M(mycoplasma pneumoniaeimmunoglobulin M，MP-IgM)的滴度，尤其是通過測定急性期和恢復期(2～3周)雙份血清抗體滴度診斷支原體感染。

然而，嬰幼兒MP感染通常是第1次，且抗體的產生過程非常緩慢，預計在1～2周的時間才可以產生MP-IgM，故MP特異性抗體一般呈現陰性。因此，為了提高MP感染的查出率，不得不采用其他方法，聚合酶鏈反應技術就是其中一種，其靈敏度高，節省時間，僅需要1份血清即可。因此，將聚合酶鏈反應技術與血清抗體滴度的檢測相結合，可以減少抗生素的不必要使用，減少患兒的藥費開支及耐藥菌的產生，更重要的是可以更快為患兒解除痛苦。

因為缺乏細胞壁，MP對β-內酰胺類、糖肽類抗生素天然耐藥，對磺胺類、多黏菌素、利福平也相對不敏感。支原體只對影響蛋白質或DNA合成的抗生素，如四環素、大環內酯類、喹諾酮類敏感，其中以大環內酯類中的阿奇霉素敏感性、安全性最高，不良反應最少，在治療由支原體感染引發的兒童哮喘中得到廣泛應用。因此，一旦明確為支原體感染，首選阿奇霉素，療程一般較長，不少于2周，以免復發。

自從2000年起，大環內酯類耐藥MP(macrolide-resistant MP，MRMP)就已經在全世界范圍內出現。盡管各國的耐藥率不同，但總體來說，其耐藥率普遍增加［24］。雖然MRMP的增加不一定導致臨床患病率的增加，但是其臨床病程似乎有延長的趨勢，并且最近的報道顯示，MRMP可引起嚴重的并發癥［25-26］。

雖然目前可供選擇的用來治療MRMP感染的抗生素很少，但是Okada等［27］在最近的一項報道中指出，可以考慮使用米諾環素或強力霉素。此外，全身糖皮質激素聯合抗生素治療MRMP感染也得到廣泛認同。然而，在使用這些藥物時要慎重，一定要在確保安全有效的前提下應用于患兒。因此，在臨床實踐中預測大環內酯類對MRMP感染的療效是十分重要的。Seo等［28］對MRMP感染在韓國一家三甲醫院中所占的比例做了相關研究，并試圖找到一個可以預測大環內酯類藥物療效的潛在指標。他們發現，MRMP感染所占的比例超過50%，并且認為C反應蛋白可幫助醫師對MRMP感染的患兒作出更好的臨床決策。

5 結語

支原體感染與哮喘急性發作、長期難以緩解或哮喘惡化密切相關，然而，支原體感染臨床癥狀多樣化，臨床表現缺乏特異性，因此，臨床上對確診哮喘的患兒應及時做冷凝集及MP-IgM檢測，必要時聯合聚合酶鏈反應技術，減少抗生素的不必要使用，如確定為支原體感染，應盡早給予大環內酯類抗生素抗感染治療，并及時根據C反應蛋白預測大環內酯類抗生素對MRMP感染的療效，及時調整用藥方案，早日為患兒減輕痛苦。

［1］He XY，Wang XB，Zhang R，et al.Investigation of Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric population from 12，025 cases with respiratory infection［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2013，75(1):22-27.

［2］Nir-Paz R，Abutbul A，Moses AE，et al.Ongoing epidemic of Mycoplasma pneumoniae infection in Jerusalem，Israel，2010 to 2012［J］.Euro Surveill，2012，17(8).pii:20095.

［3］Medina JL，Coalson JJ，Brooks EG，et al.Mycoplasma pneumoniae CARDS toxin induces pulmonary eosinophilic and lymphocytic inflammation［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46(6):815-822.

［4］Specjalski K.Role of Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in the course of asthma［J］.Pneumonol Alergol Pol，2010，78(4):284-295.

［5］Watanabe H，Uruma T，Nakamura H，et al.The role of Mycoplasma pneumoniae infection in the initial onset and exacerbations of asthma［J］.Allergy Asthma Proc，2014，35(3):204-210.

［6］李晶，戴薔蕾.小兒支氣管哮喘急性發作與肺炎支原體感染的相關性研究［J］.中華醫院感染學雜志，2013，23(12):2923-2925.

［7］Michels NM，Chu HW，LaFasto SC，et al.Mast cells protect against airway Mycoplasma pneumoniae under allergic conditions［J］.Clin Exp Allergy，2010，40(9):1406-1413.

［8］Blystad H，Anestad G，Vestrheim DF，et al.Increased incidence of Mycoplasma pneumoniae infection in Norway 2011［J］.Euro Surveill，2012，17(5).pii:20074.

［9］劉洋，李敏，徐佩茹.肺炎支原體肺炎發病機制研究進展［J］.臨床兒科雜志，2011，29(2):196-198.

［10］Nisar N，Guleria R，Kumar S，et al.Mycoplasma pneumoniae and its role in asthma［J］.Postgrad Med J，2007，83(976):100-104.

［11］楊瑛.小兒支氣管哮喘與肺炎支原體感染的關系研究［J］.河北醫學，2011，17(9):1151-1153.

［12］Biscardi S，Lorrot M，Marc E，et al.Mycoplasma pneumoniae and asthma in children［J］.Clin Infect Dis，2004，38(10):1341-1346.

［13］Ou CY，Tseng YF，Chiou YH，et al.The role of Mycoplasma pneumoniae in acute exacerbation of asthma in children［J］.Acta Paediatr Taiwan，2008，49(1):14-18.

［14］Martin RJ，Kraft M，Chu HW，et al.A link between chronic asthma and chronic infection［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，107(4):595-601.

［15］Berkovich S，Millian SJ，Snyder RD.The association of viral and mycoplasma infections with recurrence of wheezing in the asthmatic child［J］.Ann Allergy，1970，28(2):43-49.

［16］唐煒，金勝利，凌亞平.兒童支原體感染與支氣管哮喘相關性分析［J］.中國中西醫結合兒科學，2012，4(3):236-237.

［17］Takaku Y，Nakagome K，Kobayashi T，et al.Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cessation in allergic asthma［J］.Int Arch Allergy Immunol，2010，152 Suppl 1:41-46.

［18］Blanco S，Fuenzalida L，Bas A，et al.Comparison of 2 molecular assays and a serologic test in diagnosing Mycoplasma pneumoniae infection in paediatrics patients［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2011，71(4):463-466.

［19］于永川.肺炎支原體感染與兒童哮喘的關系研究［J］.中國醫藥指南，2013(10):258-259.

［20］劉曉麗.小兒支氣管哮喘與肺炎支原體感染的臨床相關性研究［J］.臨床醫學，2012，32(1):89-91.

［21］Ye Q，Xu XJ，Shao WX，et al.Mycoplasma pneumoniae infection in children is a risk factor for developing allergic diseases［J］.Scientific World Journal，2014，2014:986527.

［22］Lung DC，Chan YH，Kwong L，et al.Severe community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in a 6-year-old boy［J］.Hong Kong Med J，2011，17(5):407-409.

［23］Kashyap S，Sarkar M.Mycoplasma pneumonia:clinical features and management［J］.Lung India，2010，27(2):75-85.

［24］Morozumi M，Takahashi T，Ubukata K.Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae:characteristics of isolates and clinical aspects of community-acquired pneumonia［J］.J Infect Chemother，2010，16(2):78-86.

［25］Atkinson TP，Boppana S，Theos A，et al.Stevens-Johnson syndrome in a boy with macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Pediatrics，2011，127(6):e1605-1609.

［26］Hsieh YC，Tsao KC，Huang CG，et al.Life-threatening pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae［J］.Pediatr Infect Dis J，2012，31(2):208-209.

［27］Okada T，Morozumi M，Tajima T，et al.Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in a2011 outbreak among Japanese children［J］.Clin Infect Dis，2012，55(12):1642-1649.

［28］Seo YH，Kim JS，Seo SC，et al.Predictive value of C-reactive protein in response to macrolides in children with macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Korean J Pediatr，2014，57(4):186-192.