三陰性乳腺癌的治療進展

何 偉(綜述)，于凌飛，段秀慶(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院甲狀腺乳腺外科，哈爾濱150001)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國占全身惡性腫瘤的7%～10%，并呈逐年上升的趨勢［1］。乳腺癌可分為5種不同的分子亞型，即管腔A型［雌激素受體(estrogen receptor，ER)+、和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)+，人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)2－］、管腔 B 型［ER+，和(或)PR+，HER2+］、正常乳腺樣型、HER2過表達型(ER-，PR-，HER2+)以及基底細胞樣型 (ER-，PR-，HER2-)［2］。基底細胞樣型以三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)為主，它是一種異質性疾病，占乳腺癌的10% ～20%［3］。以ER、PR和HER2的受體狀態為基礎對乳腺腫瘤進行分類是必要的，其有利于分析患者的預后并協助治療［4］。針對TNBC的診斷和治療已成為乳腺癌研究領域的重要課題之一現對目前TNBC的治療方法加以總結，以期了解TNBC的治療現狀，為今后的研究提供基礎。

1 TNBC的臨床特點

TNBC的組織學類型大部分為浸潤性導管癌，患者發病年齡輕，組織學分級高，易發生局部復發和遠處轉移，其較其他乳腺癌亞型更具侵襲性［5］。TNBC的復發高峰一般是在接受治療后的1～3年，大部分患者死于治療后的第1個5年內，因此應重視TNBC患者的診斷和治療。

2 TNBC的治療

激素受體陽性的乳腺癌可進行內分泌治療(他莫昔芬、芳香酶抑制劑及卵巢功能抑制等)，因而其預后相對較好［6］，而內分泌治療對TNBC無明顯效果。Liedtke等［7］研究表明，TNBC對化療藥物有較高的敏感性，但需要探索毒性低、可降低病情惡化風險并更有針對性的治療方案。目前仍需對乳腺癌的生物標志物進行研究，以用于監控治療功效、制訂個性化治療方案以及開發新型靶向藥物。

2.1 化學治療 目前用于TNBC化療的主要藥物均存在潛在耐藥，因此化療時一般是將蒽環類、紫杉醇類以及鉑類行多藥聯合法和(或)序貫療法。目前較好的方案有CEF方案(環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)、AC-T方案(比阿霉素+環磷酰胺+多西紫杉醇)以及紫杉醇類+卡鉑方案等［8-9］。

TNBC常攜帶乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene-1，BRCA-1)突變基因和p53突變基因。當BRCA-1基因突變時不能對斷裂的DNA雙鏈進行修復，這是TNBC的發病機制之一。p53基因是TP53腫瘤抑制基因的產物，是一種核蛋白，當被激活時參與DNA損傷的細胞反應，包括細胞周期阻滯、DNA修復和(或)觸發細胞凋亡。p53是預測含蒽環類化療方案療效的生物標志物之一，其有助于評估相關化療方案的預期結果，以利于患者選取更適合的方案。

蒽環類藥物(表阿霉素、比阿霉素)與烷化劑(環磷酰胺)聯合方案已證實可以改善早期乳腺癌患者的總體生存率，但具有血液學和心臟毒性等不良反應［10］。表阿霉素較比阿霉素毒性低，目前臨床應用較廣，患者也更易接受。有報道，在改善TNBC患者預后方面，以蒽環類藥物為基礎的治療方案顯著優于CMF(環磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)化療方案［11］。Gradishar等［12］和 Pierga 等［13］研究顯示，序貫應用蒽環類與紫杉醇類的方案比使用相同劑量的其他方案療效更好。

紫杉烷類化合物是一類細胞周期特異性抑制劑，通過與微管高親和力結合而發揮作用。紫杉烷類化合物能增加微管的結合并穩定微管結構，使其功能失調，從而有效地抑制癌細胞的有絲分裂和胞內運輸，導致細胞凋亡。紫杉烷類化合物的代表藥物有紫杉醇、多西他賽等。美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指引，這兩種藥物是治療復發和轉移性乳腺癌的首選藥物［14］。紫杉醇對老年乳腺癌患者的毒性高于年輕患者，與蒽環類聯合治療高風險的老年患者，可減少蒽環類的心臟毒性，同時降低紫杉醇類的耐藥性。

2.2 TNBC分子靶向治療 分子靶向治療是目前腫瘤治療中最具有前景的治療方法。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，進而控制基因的表達，從而抑制或殺死癌細胞。因正常細胞很少或不表達藥物作用靶點，而腫瘤細胞高表達，從而最大限度地殺傷腫瘤細胞，并減少對正常細胞的損傷。TNBC患者的ER、PR以及HER2表達缺失，所以無法針對這些靶點進行治療，但TNBC具有典型的分子遺傳學特征，如存在上皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、BRCA-1、血管內皮細胞生長(vascular endothelial growth factor，VEGF)等基因的突變或過表達，而其異常將成為今后TNBC靶向治療的靶點。

2.2.1 EGFR抑制劑 研究顯示，與其他亞型相比，TNBC患者普遍伴有EGFR的過表達［15］，而EGFR的過表達與預后呈負相關［16］。Bernsdorf等［17］研究證實，酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼可作為TNBC靶向治療的一個選擇。對于晚期TNBC患者，采用EGFR抑制劑聯合化療方案可取得較好的療效。

EGFR是膜受體，其在許多實體腫瘤的生長和存活中發揮重要作用。EGFR抑制劑可致腫瘤細胞周期停滯，細胞凋亡增加，抑制血管生成、腫瘤細胞侵襲轉移，以及增強化療和放療的抗腫瘤作用［18］。目前，在臨床研究中使用較多的EGFR抑制劑主要有單克隆抗體如西妥昔單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等。

西妥昔單抗是免疫球蛋白G的單克隆抗體，其能與EGFR胞外區特異性結合，抑制受體的二聚體化，從而阻斷內源性配體介導的EGFR信號傳導通路，影響細胞增殖，抑制腫瘤生長。一項隨機Ⅱ期臨床試驗研究顯示，與單用卡鉑相比，卡鉑聯合西妥昔單抗在治療轉移性TNBC中能將患者的總緩解率由10%提高至20%，但無進展生存率并無顯著改善［19］。由此可見，西妥昔單抗在乳腺癌上的應用還需進一步研究。一項隨機Ⅱ期臨床試驗顯示，轉移性TNBC患者單用西妥昔單抗的有效率僅為6%，而西妥昔單抗聯合卡鉑的有效率增至17%，并同時增加了臨床受益率［20］。

2.2.2 VEGF抑制劑 TNBC患者腫瘤細胞VEGF的表達顯著高于非TNBC患者，其表達水平與腫瘤組織惡性程度呈明顯正相關［21］。抑制VEGF信號通路的方法包括抑制內源性腫瘤分泌VEGF以及阻止VEGF與血管內皮細胞上的VEGF受體結合及其隨后的信號轉導［22］。

VEGF抑制劑包括抗體類如與VEGF結合的貝伐株單抗以及與 VEGF受體結合的ramucirumab;受體模擬物如aflibercept，以及小分子酪氨酸激酶抑制劑如VEGF受體、血小板源生長因子受體等［23］。

雖然貝伐珠單抗與紫杉醇均可提高HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的化療效果，但單獨使用或與其他化療藥物聯合使用對患者的總生存率并無明顯改善。一項針對貝伐珠單抗聯合紫杉醇對HER2陰性轉移性乳腺癌患者療效的薈萃分析中指出，與其他化療方案相比，貝伐珠單抗聯合紫杉醇主要改善了總生存率、無進展生存率以及總緩解率，但對總生存率無明顯影響［24］。

2.2.3 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制劑 PARP作為DNA單鏈或雙鏈損傷的傳感器，在DNA損傷應答中起關鍵作用。PARP抑制劑主要通過以下兩種機制起作用，一是通過增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感，從而破壞DNA，引起DNA斷裂及PARP活化。PARP抑制劑會降低DNA的修復，誘導細胞凋亡，減少壞死性細胞死亡，并阻止壞死的病理作用。值得注意的是，PARP抑制劑對腫瘤細胞的作用比對正常細胞更為顯著［25］。另一種是在細胞中誘導高度依賴于PARP的合成效應，殺死BRCA-1或BRCA-2 的突變體［26］。

目前，臨床開發的 PARP抑制劑主要有 rucaparib(CO-338、AG014699、PF-0367338，口服/靜脈滴注)、iniparib(BSI-201)、奧拉帕尼(AZD-2281，口服)、veliparib(ABT-888，口服)、MK-4827、BMN-673、CEP-9722(口服)以及 E7016(GPI21016，口服)。奧拉帕尼和iniparib在乳腺癌的臨床試驗中被廣泛研究。Tutt等［27］采用PARP抑制劑奧拉帕尼治療BRCA-1基因突變的乳腺癌，其將入組患者隨機分為高劑量組(每次400 mg，每日2次，口服)和低劑量組(每次100 mg，每日2次，口服)，兩組患者的總緩解率分別為41%和22%，均表現出較好的耐受性，大部分患者為1～2級毒性反應，如疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉等。一項針對晚期轉移性TNBC的開放性Ⅱ期臨床試驗表明，PARP抑制劑iniparib聯合卡鉑以及吉西他濱方案的臨床收益率顯著優于卡鉑聯合吉西他濱［28］。以上研究表明，對伴有BRCA-1基因突變的TNBC患者，PARP抑制劑是最有效的治療藥物之一。

3 小結

TNBC 是一種高危型乳腺癌，具有獨特的臨床病理和分子特征，其對內分泌治療不敏感，患者預后較差。TNBC對化療藥物較敏感，其靶向治療藥物已進入臨床試驗階段，相信隨著各項研究的進展及應用以及各類靶向藥物聯用或與化學藥物聯用的個體化治療方案的實施，TNBC患者的預后將會逐步改善。

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