經前煩躁癥與神經回路研究進展

辛榮榮，于艷紅，孫文君，孫 飛(綜述)，高冬梅(審校)

(山東中醫藥大學中醫藥經典理論教育部重點實驗室，濟南250355)

經前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)是一個涉及神經內分泌紊亂的慢性復雜性疾病，在月經黃體期出現一系列情感和軀體癥狀［1-2］，以抑郁、焦慮、情感波動及易怒等情緒癥狀為主。PMDD是經前期綜合征的重度病癥，大約有14%符合經前期綜合征診斷標準的患者符合PMDD的診斷標準［3-4］。目前，對PMDD發病相關腦區功能機制的研究相對較少。雖然卵巢激素水平的變化導致大腦情緒加工相關腦區的敏感性增強，且已經被認為是PMDD患者生理病理的一部分，但至今，情緒處理的神經影像學研究還沒有定論。通過討論與PMDD相關的部分腦區及回路，以期為進一步探討經前期綜合征的神經機制提供參考。現對經前煩躁癥與神經回路研究進展進行綜述。

1 相關腦區

近年來，國內外學者從神經機制及腦區活性變化來揭示PMDD的發病原因。研究發現，負性情緒加工的一些關鍵大腦區域，包括前額葉、杏仁核、海馬和丘腦等的活性異常與PMDD發病存在相關性［5］。由于PMDD患者在經前期控制負性情緒的能力有所降低，因此在負性情感語境刺激下，相關腦區負性情緒加工會增多［6］。Gingnell等［7］通過PMDD 患者和健康組對照發現，雖然兩組的杏仁體在黃體期活性沒有較大區別，但是PMDD患者杏仁體的激活更容易形成慣性，并且PMDD患者和有較高焦慮特質的女性在黃體期杏仁體的活性強于卵泡期。Phelps和LeDoux［8］認為，PMDD患者經前負性情緒反應增多是基于杏仁體對負性刺激的活性增強。Baller等［9］認為，背外側前額葉對PMDD患者影響很大，背外側前額葉非正常的過度激活越強烈，PMDD患者功能障礙以及對疾病的感受就會越重。Goldstein等［10］在檢測PMDD患者月經周期不同階段的大腦功能中發現，月經周期大腦的活動與月經周期較大的激素偏離有關，在一些邊緣腦區血液耗氧水平的增高與負性情緒處理有關。Baller等［9］通過正電子成像技術和功能性磁共振成像對PMDD患者和正常組對照，結果顯示，PMDD患者前額葉的活性明顯更強，并且PMDD患者背外側前額葉工作記憶異常激活與經前不悅癥的嚴重程度、癥狀、發病年齡及疾病負擔有關。這些結果提示，背外側前額葉皮質功能不全是導致PMDD患者發病的一種風險基質。Comasco等［11］通過研究發現，PMDD患者誘發情緒處理的前扣帶回活性顯著降低。這個發現符合腹側前扣帶回受損和杏仁核活性破壞的焦慮或者抑郁患者的系統評價［12］。

2 腦區聯接

大腦中與動機和情緒形成關系密切的區域是大腦的邊緣系統，它包括梨狀皮質、內嗅區、眶回、扣帶回、胼胝體下回、海馬回、腦島、顳極、杏仁核群、隔區、視前區、下丘腦、海馬以及乳頭體等部位［13］。Ochsner等［14］以自下而上和自上而下的觀點構建了情緒調節的神經結構模型，大腦神經網絡一方面是基底核和杏仁核等邊緣系統，以自下而上的方式來編碼刺激的情緒屬性，對不同類型的情緒進行評價加工，進而產生不同的情緒反應;另一方面是額葉區用自上而下的方式來執行對情緒刺激的評價及情緒表達或體驗的控制。

2.1 左-右額葉 Davidson［15］的額葉阿爾法波不對稱和情緒模型指出，前額葉與情緒調節有關，積極情緒刺激與左前額葉有關，負性情緒刺激與右前額葉活性有關。Lin等［16］的研究證實了PMDD患者在抑郁癥狀或負性情緒刺激下會增加額葉阿爾法波的不對稱性。Accortt等［17］分別對25例 PMDD患者和25例正常女性進行腦電評估，發現導致重度抑郁癥的一個原因——前額葉不對稱也是導致PMDD的重要因素，PMDD患者的前額葉左側活性低于右側，這與月經周期導致的煩躁不安的壓力應激模型相一致。因此認為，前額葉大腦活性的相對減少是抑郁癥的一個危險因素，同時，其亦可作為包括PMDD癥狀等煩躁不安情緒的一個因素。

2.2 背外側前額葉-腹內側前額葉 在前額葉皮質的背側-腹側系統中，背側和腹側連接是情緒調節關鍵的神經回路［18］。Koenigs和 Grafman［19］提出，可以將前額葉區域劃分為背外側前額葉和腹內側前額葉。背外側前額葉主要是感覺接受皮質具體的信號，與額葉的動眼區、運動前區、頂葉外側皮質緊密相連，主要負責認知及執行功能。腹內側前額葉主要負責加工與自我有關的情緒信息。有研究發現，負性認知加工偏向反映的是背外側等腦區的活性降低［20］。同時，這種負性認知加工偏向也反映杏仁核、腹內側前額葉、梭狀回等腦區的活性增強［21-23］。馮正直和涂靜［24］認為，抑郁癥患者在對負性情緒刺激進行加工時，腹內側前額葉激活(負性情緒加工增強)，此時由于背外側前額葉活性低(認知控制功能不足)，不能抑制腹內側前額葉激活，也就是說對負性情緒加工的抑制作用減弱，腹內側前額葉過度激活，負性情緒加工進一步增強，此時背外側前額葉活性更顯不足，認知控制功能更顯不夠，導致負性情緒加工過度增強。由此可見，負性情緒的出現與背外側-腹內側前額葉神經回路異常相關。在這個回路中，對于PMDD患者負性情緒產生的影響，還有待更進一步研究探索。

2.3 前額葉-杏仁核 在參與情緒感知加工的皮質腦區中，前額葉與杏仁核之間的連接被認為是情緒調節最重要的神經回路［25］。在情緒識別和產生階段，前額葉的腹側區首先會無意識地自動調節情緒行為，以抑制杏仁核等腦區基于情緒刺激產生的過度反應，實現機體自我保護功能;當情緒行為與現實的情境不適應時，前額葉皮質的背側區將會對情緒行為和狀態進行有意識的認知調控;研究顯示，認知調控負性情緒的過程，將導致前額葉活性增強和杏仁核活性降低［18］。

2.3.1 腹內側前額葉-杏仁核 在自動調節情緒中，腹內側前額葉被預測為杏仁體抑制下行的一個關鍵來源［26］。腹內側前額葉的作用會潛在產生對杏仁體的抑制，當受試者接受刺激(如呈現驚訝面孔等)時，腹內側前額葉活性增強，同時伴隨杏仁體活性降低［27］。Kim 等［28］通過負性圖片刺激，觀察到皺眉肌肌電活動增加，杏仁核活性增強，內側前額葉活性降低。這項實驗強調了在情緒處理過程中杏仁核和內側前額葉之間的交互作用，證明了負性情緒刺激與杏仁體活性的正相關及與腹內側前額葉活性的負相關。

2.3.2 內側眶額葉-杏仁核 內側眶額葉被認為可以根據不斷變化的突發事件調節杏仁體輸出［29］。Protopopescu 等［6］研究發現，PMDD患者內側眶額葉對負性刺激的反應在經前期會降低，這與杏仁核對負性刺激的活性增強相關;在評估PMDD的神經回路模型試驗中，通過PMDD患者與正常女性對照發現，給予負性詞語刺激，PMDD患者腦區的杏仁核部分活性增強，同時內側眶額葉活性減弱。杏仁體對負性刺激的活性增強，為PMDD患者經前負性情緒反應增強提供了基礎依據［8］。

2.4 腦島 Gingnell等［30］研究顯示，社會相關的負性刺激導致情緒加工的腦區活性增強，PMDD患者與正常對照組的這些腦區活性在情感處理和控制區的功能偶合有明顯的不同，PMDD患者是積極的，健康女性是消極的;相比之下，PMDD患者在黃體期杏仁核和腦島對社會刺激的反應敏感性明顯提高，且表現出一種杏仁核和腦島活性過度激活的偶合異常連接模式，從而增加了PMDD患者的負性情感體驗。

2.5 海馬 Jeong等［31］通過對PMDD患者和健康組女性灰質異常程度分析證實，海馬回和海馬旁回這兩個區域與情緒處理、存儲和編碼、檢索及自我調節有關;PMDD患者海馬回灰質明顯增加而海馬旁回灰質密度明顯減少，這可能與PMDD患者在黃體期對負性刺激的敏感識別和過激的情緒反應有關。海馬和海馬旁回灰質異常為PMDD患者提供了一個神經病理學依據。

2.6 小腦 研究顯示，小腦涉及廣泛的行為作用，包括情感、疼痛和行政職能等［32-33］。篩查PMDD患者與正常組對比顯示，從卵泡期到黃體期，小腦的活性逐漸增強，這些結果表明，被認為與其他情緒障礙有關的腦區中線小腦核，也是PMDD患者產生負性情緒的一個因素，且主要起作用的區域是中線小腦蚓體和頂小腦核［34-36］。這項發現與之前報道的單極性和雙極性抑郁癥患者的中線小腦和小腦蚓體升高的血糖代謝一致［37］。

3 小結

雖然目前還不能確定PMDD患者對社會負性情緒刺激的反應是否涉及自愿或自動化的進程，但是可以加深對PMDD發病機制的認識。目前，有關PMDD神經機制的研究仍存在許多問題:①許多實驗研究未能結合PMDD的異質性，導致研究結果有偏差;②國內對PMDD神經機制研究較少，未來研究亟待解決的關鍵問題是要確定PMDD發病的腦區和腦區之間(神經回路)的作用機制。神經回路功能異常與激素、遞質間相互作用的研究將為PMDD的臨床診治提供靶向作用。

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