慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療研究新進展

廣西柳州市柳江縣人民醫院(545006)韋通建

近些年，我國在慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療方面取得了很大進展，其治療核心就是“持續性抗病毒”。目前，IFN(干擾素-α)、PegINF-α(聚乙二醇干擾素-α)、LAM(Lamivudine，拉米夫定)、ADV(Adefovir dipivoxil，阿德福韋酯)、ETV(Entecavir，恩替卡韋)、LDT(Telbivudine，替比夫定)、TDF(Tenofovir disoproxil fumarate，替諾福韋酯)等都是常用的抗病毒治療藥物，其中PegINF-α、ETV以及TDF是一線治療用藥［3］。本文就CHB患者抗病毒治療的研究進展情況予以論述。

1 CHB患者抗病毒治療的必要性

CHB是一種難治性、進展性、傳染性疾病，可發展成肝硬化、肝細胞癌等，且與持續高病毒水平有密切關系，對于感染性病變來說病原學治療非常重要。有人研究CHB患者血清中HBV-DNA(乙肝病毒脫氧核糖核酸)與肝組織病變間的相關性，結果表明病毒載量水平與組織學分級、血清學反應及生化都有顯著相關性，且抗病毒治療后肝組織HAI(炎癥活動指數)明顯改善［4］。因此，CHB患者有必要接受抗病毒治療。

2 CHB治療目標及終點

2.1 CHB治療目標 歐洲EASL學會2009年制定指南指出CHB治療目標:以持續性抑制HBV復制來阻止肝病變進展成為肝硬化、終末期肝病或HCC等，并以期改善患者生活質量，提高生存率。我國肝病醫學會2010年制定的指南指出CHB患者治療目標在于:最大限度抑制HBV病毒復制，緩解肝細胞炎癥性壞死或纖維化，并減少肝硬化、肝臟失代償以及HCC等并發癥的發生，以期改善生活質量、延長生存時間［5］。

2.2 CHB治療終點 HBeAg(乙肝病毒e抗原)陽性的CHB患者治療終點在HBeAg持續轉陰，伴或不伴血清轉換。基本終點在檢測不出HBV DNA，PCR(聚合酶鏈式反應)檢測HBV DNA在10IU/ml以下。重點在持續性生化應答、病毒性應答以及HBeAg血清轉換［6］。

3 CHB抗病毒治療研究進展

3.1 IFN類抗病素藥物 IFN-α類抗病毒藥物具有抗病毒及抗腫瘤、免疫調節等作用，療效及療程確定，耐藥性及病毒變異較少，但其禁忌癥及不良反應較多。INF-α與PegINF-α的區別在于持續作用時間差異，INF-α被批準作為CHB治療用藥，HBeAg陽性的CHB患者給予4～6療程INF-α治療后，HBV DNA降至檢測下限比率為37%，HBeAg檢測轉陰比例為33%，HBsAg(乙肝表面抗原)轉陰比例為7.8%。而對于HBeAg陰性的CHB患者來說，INF-α治療后HBV DNA轉陰比例為38%～59%，而持續應答率僅3%～15%［7］。多中心對照試驗發現HBeAg陽性的CHB患者經PegINF-α治療后的血清HBeAg轉化率要高于INF-α治療組，PegINF-α-2α藥物治療12個月后，隨訪6個月及12個月時的血清HBeAg轉化率為32%及43%。HBeAg陰性的CHB患者在接受12個月PegINF-α-2a藥物治療后，隨訪HBV DNA在20000copy/ml以下患者在6個月及12個月時的HBeAg轉化率為43%及42%。另外，國外還有研究發現CHB患者接受PegINF-α-2b治療后HBV DNA抑制率、HBeAg轉化率、HBsAg消失率與PegINF-α-2a治療相似。近幾年，多項研究發現治療期間HBeAg、HBsAg以及HBV DNA基線下降幅度都可作為IFN遠期療效評價預測指標之一［8］。患者一旦具有抗病毒指征，尤其是年齡小、近幾年有生育計劃、期望療程短、首次抗病毒治療等類患者，應首選IFN-α用藥，有條件者可推薦選用PegINF-α［9］。

3.2 NA(核苷類似物)近幾年，NA類藥物時抗病毒藥物治療研究的熱點，具有禁忌癥少、服用方便、不良反應少、療效確切等優勢，但其耐藥率及復發率偏高。

3.2.1 LAM 1998年LAM首次被批準用于CHB治療，其安全性、耐受性較高，能有效抑制HBV DNA復制、加速HBeAg轉換、改善肝組織病變及肝功能。臨床實踐發現LAM持續用藥時HBV聚合酶可出現基因變異而產生耐藥，其1～5年耐藥率可達24%～69%。國內有研究者以34例HBsAg陽性的CHB患者為對象，應用LAM治療5年后發現其1～5年內HBsAg轉化率為8.8%～30.8%，抗HBeAg轉陽率為2.9%～26.9%，且患者耐受性好、不良反應少，但停藥后復發者較多［10］。

3.2.2 ADV 2002年ADV被批準作為CHB治療藥物，其起效相對緩慢，抑制HBV DNA復制的效率低于LAM，難以在短期內降低病毒載量，且存在潛在腎毒性，通常被用作抗病毒治療產生耐藥性后的聯合藥物，耐藥率較LAM低。研究發HBeAg陰性的CHB患者接受ADV治療1～5年的耐藥率為0%～28%。國外研究報道HBeAg陰性的CHB患者接受ADV治療1～4年內HBV DNA轉化率為50%～84%，ALT(丙氨酸氨基轉移酶)復常率在71%～80%，部分患者治療1～2年后肝組織學改善率達到60%～80%［11］。我國有人對HBeAg陽性的CHB患者應用ADV治療1～3年，發現其HBV DNA轉化率為28%～56%，HBeAg轉換率為12%～43%。ADV治療對LAM耐藥的CHB患者療效較好，用藥安全［12］。

3.2.3 ETV 2005年ETV被批準用于CHB治療，能在HBV DNA起始復制階段、逆轉錄階段、正鏈合成階段發揮抑制作用，且藥效強、起效快、耐藥率低。CHB患者首次應用NA治療1～5年，其累及基因耐藥率為0.2%～1.2%，但HBeAg級HBsAg轉化率低。還有最新研究發現長期使用ETV可能致癌，對ETV耐藥者還會出現多藥耐藥。對于初治的HBeAg陽性CHB患者及NA初治的患者應用ETV治療，48周后HBV DNA轉陰率可達67%、ALT復常率可達68%、肝組織學改善比例為72%、HBeAg轉化率達21%［13］。最新的研究發現肝硬化患者接受ETV持續治療240周后，Knodel炎癥壞死評分降低患者的比例96%，下降幅度6分;Ishak纖維化評估下降患者的比例88%，下降幅度為1.5分。還有研究表明對于LAM治療無效的CHB患者應用ETV治療1～5年，其基因耐藥累計發生率為6%～51%。因此，對于LAM治療無效的患者在選擇ETV治療作為挽救方案時要慎重，若選擇ETV作為挽救方案，則應該在病毒學突破或LAM耐藥產生時立即應用ETV［14］。

3.2.4 LDT及TDF 2006年LDT被批準作為CHB患者用藥，這是一種左旋NA，藥理學表明TDF吸收后被水解呈替諾福韋，再被細胞激酶磷酸化成為替諾福韋二磷酸，從而干擾病毒DNA合成［15］。LDT抗HBV病毒特異性高、病毒抑制能力強、血清轉化率高、安全性也好。但不可忽視LDT與LAM交叉耐藥性，可能導致血激酸肌酶上升，部分患者還可能出現肌肉痛或全身酸痛。臨床試驗中LDT治療1年、2年時的耐藥率為4.4%、21.6%，稍高于ETV用藥。有研究比較了CHB患者應用LDT、LAM、ADV三種藥物療效，結果發現LDT治療組患者的ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率等指標優于LAM組及ADV組。TDF則為一種非環磷酸NA，與ETV、LDT具有類似的抗HBV作用，對LAM耐藥性HBV效果顯著，且療效高于ADV。2008年TDF被FDA批準用在CHB治療中。

4 小結

慢性乙型病毒性肝炎臨床治療主要策略是TFN-α、NA單藥抗病毒治療，一般遠期預后可顯著改善，但整體治療應答率不高，多數患者要持續性用藥。

CHB是一個病程漫長的傳染性疾病，其病程可分為免疫耐受期、免疫清除期以及肝病終末期三個階段，每個階段可長達10～20年。HBV還可發生突變而對治療藥物產生耐藥性，HBV DNA還能與宿主細胞DNA整合而不被消除。目前，臨床常用的藥物都不能徹底消除HBV DNA，患者也都存在一定程度HBV免疫耐受性，這些因素都使得HBV難以被免疫消除。現在已有不少研究者致力于IFN-α與NA聯合、不同NA類藥物之間聯合進行抗病毒治療的研究。幾種耐藥位點不重疊的NA類藥物聯合用藥后能協同治療不同病毒群，提高抗病毒效果。不斷研究開發新型高效低毒性抗病毒藥物、對不同抗HBV靶位及機制進行針對性聯合用藥等將持續是CHB臨床治療的研究熱點及方向。

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