腦小血管病相關的血管性癡呆的遺傳學研究

趙世亮(綜述)，盧昌均，安紅偉(審校)

(1. 廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530001； 2.柳州市中醫(yī)院腦病科，廣西 柳州 545001)

腦小血管病相關的血管性癡呆的遺傳學研究

趙世亮1△(綜述)，盧昌均2※，安紅偉2(審校)

(1. 廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530001； 2.柳州市中醫(yī)院腦病科，廣西 柳州 545001)

摘要：血管性癡呆(VaD)的發(fā)病日益增多，但關于其發(fā)病機制的研究進展卻較為緩慢，特別是在遺傳方面的研究更是存有爭議。腦小血管病(CSVD)是VaD的常見原因。近年來，關于CSVD與VaD兩者共同的遺傳學研究越來越多。該文主要介紹散發(fā)性CSVD與VaD共同危險因素的遺傳學易患性以及單基因遺傳性CSVD與VaD在遺傳學方面的研究進展。

關鍵詞：血管性癡呆；腦小血管病；發(fā)病機制；遺傳學研究；

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管疾病(cerebral vessel disease，CVD),如腦梗死、白質疏松等導致的認知功能障礙和記憶損害[1]，其是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的第二大癡呆類型，占全球癡呆病例的15%～20%[2-3]。在某些地區(qū)，血管因素是癡呆的最常見原因[4-5]，亞洲人、黑種人以及西班牙裔人中VaD常受累于腦部小血管病變[6]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指構成腦部供血基本單位的穿支動脈、小動脈(直徑40～100 μm)、毛細血管以及小靜脈的各種病變導致的臨床、認知以及影像的病理綜合征，主要表現為腔隙性梗死，腔隙、腦白質病變，血管周圍間隙擴大及腦微出血[7]。CSVD占缺血性卒中的20%以上，是血管性認知功能障礙的最常見原因，也是VaD的重要原因[8]。現將對CSVD與VaD共同的遺傳學研究進展予以綜述。

1散發(fā)性CSVD與VaD相關的遺傳學研究

流行病學研究證實，高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸血癥、C反應蛋白增加、纖維蛋白原升高、吸煙、肥胖、呼吸睡眠暫停、長期慢性感染、卒中、反復發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性心臟病等是血管病變的危險因素，也是CSVD與VaD共同的危險因素[9]。對CSVD和VaD的危險因素進行遺傳學研究，進而對其進行有效干預和一級預防對避免卒中和VaD具有重要意義。

1.1脂質代謝異常脂質代謝異常是CSVD和VaD的共同危險因素。分子遺傳學研究發(fā)現，膽固醇從頭合成的調節(jié)劑——固醇轉錄因子調節(jié)元件結合蛋白1等位基因攜帶者患癡呆的風險更高；在癡呆患者中，膽固醇-24S-羥化酶的水平有顯著改變[10]。而在CSVD中，高膽固醇水平對于腦小血管的影響顯而易見，其直接促成腦血管的脂質透明變性，進而引起腦的小血管病變[11]。

另外一個與癡呆相關的基因是載脂蛋白E4(apolipoprotein E4，apoE4)的等位基因，它與其他風險因素協(xié)同作用直接影響CSVD[12]。上海的一項調查研究證實，VaD患者apoE4出現的頻率顯著高于正常對照組[13]。另一項研究表明，apoE4的基因多態(tài)性與20%的VaD有關[14]。一項關于中國人VaD與apoE4關聯(lián)性的薈萃分析表明，apoE4基因多態(tài)性與中國VaD患者的發(fā)病相關，研究還指出apoE4的等位基因增加患VaD的風險，而apoE3的等位基因有防止VaD的作用[15]。

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的功能是重構組織損傷和修復過程中的細胞外基質。目前為止，此家族有3名成員與VaD相關。與VaD相關的MMP-1基因啟動子位于(1G/2G，-1607 bp)，由于鳥嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在(2G2G 和1G2G)，進而增強轉錄相關基因的活性[16-17]。研究表明，與AD患者及正常對照組相比，VaD患者腦脊液中MMP-9的水平明顯升高[18]，進一步分析發(fā)現，MMPs的三種啟動子位點合并基因型能增強VaD的易患性[19]。

1.2血管血壓因素腦血管出血或梗死與患者的凝血功能息息相關，纖維蛋白原和凝血因子在其中扮演著重要角色。纖維蛋白原基因多態(tài)性基因型A與梗死風險相關，隨著纖維蛋白原水平的升高，VaD的風險明顯升高[20-21]。研究表明，纖維蛋白原基因啟動子A等位基因將增加腔隙性腦梗死的風險[21]。在凝血因子Val34Leu的多態(tài)性研究中，的纈氨酸等位基因通過增加纖維蛋白的溶解阻力，增加血栓形成風險[22]。凝血因子Ⅴ、凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶激活物以及其他蛋白抑制劑與非遺傳性小血管梗死和VaD的風險相關[22]。白細胞介素6和細胞間黏附分子1基因的多態(tài)性與缺血性腦梗死顯著相關，其組合更增加了缺血性腦梗死的發(fā)生風險[23]。血管內皮型一氧化氮合酶有增加不完全皮質下梗死和VaD的風險[24]。關于血管內皮型一氧化氮合酶基因型G894T和894TT的多態(tài)性研究表明，兩者與亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)的C677TT多態(tài)性及血管緊張素轉換酶的D/D基因型協(xié)同關聯(lián)，增加缺血性腦梗死的風險，可與高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等進一步產生協(xié)同效應[25]。

血管緊張素轉換酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型與不完全皮質下梗死及VaD的發(fā)病相關，認為其是腦白質病變的獨立危險因素，與腦白質的改變以及認知功能衰退密切相關[26]。此外，MTHFR的C677TT基因型與血管緊張素轉換酶的D/D基因型表現出協(xié)同效應[25]。但目前關于血管緊張素轉換酶D/D基因型與腦卒中及VaD的研究尚存在爭議，這可能是由種族差異或其他協(xié)同因素造成的，也可能是樣本量的問題。

1.3炎癥與氧化應激因素同型半胱氨酸水平的升高可產生過多的活性氧并抑制一氧化氮合酶，進而造成血管功能障礙；同時同型半胱氨酸又促進脂蛋白α與纖維蛋白結合，產生自由基，促進低密度脂蛋白氧化，進一步導致卒中發(fā)作和VaD發(fā)生[27]。

MTHFR是同型半胱氨酸代謝的主要酶類之一。MTHFR C677T的多態(tài)性與年輕患者的腦缺血相關，其TT型基因與無癥狀腦梗死及腦白質病變相關[28]。

血小板內皮細胞黏附分子1是白細胞跨內皮遷移的關鍵介質，其基因的多態(tài)性是冠狀動脈疾病與血清血小板內皮細胞黏附分子1水平的共同風險因素，其水平的升高增加了腦梗死的風險，可能與VaD發(fā)病及再次加重相關[29]。

谷胱甘肽-S-轉移酶1具有抗氧化應激作用，其外顯子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的兩個錯義突變。研究表明，谷胱甘肽-S-轉移酶1 Ala140Asp多態(tài)性降低了酶的活性，降低了抗氧化應激的作用，增加了腦梗死和VaD的易患風險[30]。

1.4其他研究證實，新發(fā)現的17q25基因位點與缺血性卒中的白質高信號相關，特別是與rs9894383的多態(tài)性有關[31]。同時此研究進一步說明，17q25單核苷酸的多態(tài)性與腔隙性腦梗死并無關聯(lián)。雖然17q25基因位點與白質高信號有關，但并不是通過責任血管和小血管促進梗死發(fā)生，具體原因還未見相關報道[31]。

最近的一項全基因組關聯(lián)研究也未發(fā)現VaD與散發(fā)性CSVD間存在確定的遺傳關聯(lián)[32]。研究表明，腫瘤壞死因子14基因的啟動子(C-770T的T序列和TTGAT)表達的降低可增加女性患VaD的易患性[33]。非受體酪氨酸激酶SYK基因的內含子8的rs290227多態(tài)性增加患VaD風險[34]。對血小板白細胞C激酶底物同源性結構域B家族2成員的相關性研究也傾向于其對VaD有遺傳易患性[35]。

2單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳學研究

單基因遺傳性CSVD主要有家族性淀粉樣腦血管病(familial cerebral amyloid angiopathy，FCAA)、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)、伴視網膜病的遺傳性小血管病、彌漫性軀體性血管角化瘤病等。

FCAA是一種因淀粉樣蛋白積聚在血管壁導致的卒中和VaD，其至少包括以下幾種類型：荷蘭型，是由第21號染色體APP695基因的618位密碼子發(fā)生了G→C的單一位點突變；冰島型，位于20p11.2的CC基因外顯子CTG突變?yōu)镃AG，并存在限制性內切酶識別位點的缺失；此外還有Flemish 突變、北極型突變、愛何華型突變等。散發(fā)性FCAA主要與載脂蛋白E基因、早老素基因、α抗糜蛋白酶基因、腦啡肽酶基因、Aβ降解酶以及轉錄生長因子β1等的基因突變有關[36]。

CADASIL的致病基因是Notch3基因，現已發(fā)現190多種Notch3基因多態(tài)性與CADASIL有關[37]。Notch3基因位于表皮生長因子受體的串聯(lián)重復區(qū)，其基因突變導致半胱氨酸殘基的增益和損失，影響血管平滑肌功能和血管內環(huán)境的穩(wěn)定，導致這些血管平滑肌細胞凋亡缺陷，影響微血管功能，繼發(fā)神經元損傷[38]。

CARASIL的主要癥狀與CADASIL相似，半數患者有卒中發(fā)作，而無卒中癥狀的患者主要表現為進行性腦功能損害，也可出現精神癥狀。研究表明，HTRA1基因突變與CARASIL有關[39]。

伴視網膜病的遺傳性小血管疾病主要有3種類型，其中遺傳性視網膜病未見有癡呆病例報道；伴視網膜-腎病-卒中的遺傳性內皮細胞病雖有卒中癥狀，但也未見癡呆病例報道；大腦視網膜血管病有卒中和癡呆癥狀。三者的致病基因均定位于3p21.1～p21.3，屬常染色體顯性遺傳。目前研究認為，伴視網膜病的遺傳性小血管疾病致病基因位于3p21.1～p21.3的D3S1578～D3S3564區(qū)域，具體位點尚未見報道[40]。

彌漫性軀體性血管角化瘤病的臨床癥狀幾乎遍布全身各個臟器，在中樞神經系統(tǒng)表現為卒中、感覺性神經性耳聾以及VaD[41]，其是一種性連鎖遺傳性疾病，是位于Xq22位點的α-半乳糖苷酶A基因突變，導致溶酶體X-半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB3在全身各個系統(tǒng)的血管異常表達。彌漫性軀體性血管角化瘤病的基因突變主要是α-半乳糖苷酶A的單錯義突變、插入、重復和復合重整[42]。

3小結

目前對于單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳關聯(lián)更為確定，而散發(fā)性CSVD與VaD雖有比較多的共同危險因素，但直接相關卻顯得牽強和不確定，究其原因，一方面是遺傳基因的候選存在一定的困難；另一方面，在國內明確CSVD和VaD診斷并選取大樣本進行遺傳學研究也存在較大困難。通過對CSVD和VaD的遺傳學因素的深入研究，并對其進行遺傳學干預以控制兩者的危險因素，從而進一步降低患病率，這不僅對這兩種疾病有重要的臨床價值，對整個腦血管疾病的預防與臨床治療都會是一個重大的改變，其中的社會價值更是不可估量。

參考文獻

[1]Rincon F,Wright CB.Vascular cognitive impairment[J].Curr opin Neurol,2013,26(1):29-36.

[2]Lobo A,Launer LJ,Fratiglioni L,etal.For the Neurologic Diseases in the Elderly Research Group:Prevalence of dementia and major subtypes in Europe:a collaborative study of population-based cohorts[J].Neurology,2000,54(11 suppl 5):S4-9.

[3]Dubois MF,Herbert R.The incidence of vascular dementia in Canada:a comparison with Europe and East Asia[J].Neuro-epidemiology,2001,20(3):179-187.

[4]Ikeda M,Hokoishi K,Maki N,etal.Increased prevalence of vascular dementia in Japan:a community-based epidemiological study[J].Neurology,2001,57(5):839-844.

[5]Chen CP.Transcultural expression of subcortical vascular disease[J].J Neurol Sci,2004,226(1/2):45-47.

[6]Román GC.Cholinergic dysfunction in vascular dementia[J].Curr Psychiatry Rep,2005,7(1):18-26.

[7]Jeon SB,Kang DW,Kim JS,etal.Homocysteine,small-vessel disease,and atherosclerosis:An MRI study of 825 stroke patients[J].Neurology,2014,83(8):695-701.

[8]Erkinjuntti T,Rockwood K.Vascular dementia[J].Semin Clin Neuropsychiatry,2003,8(1):37-45.

[9]Gorelick PB.Stroke prevention therapy beyond antithrombotic:unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy[J].Stroke,2002,33(3):862-875.

[10]Lammie GA.Pathology of small vessel stroke[J].Br Med Bull,2000,56(2):296-306.

[11]Zuliani G,Donnorso MP,Bosi C,etal.Plasma 24S-hydroxycholesterol levels in elderly subjects with late onset alzheimer′s disease or vascular dementia:a case-control study[J].BMC Neurology,2011,11:121.

[12]Bell RD,Winkler EA,Singh I,etal.Apolipoprotein E controls cerebro vascular integrity via cyclophilin A[J].Nature,2012,485(7399):512-516.

[13]Chuang YF,Hayden KM,Norton MC,etal.Association between APOE ε4 allele and vascular dementia:The Cache County study[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2010,29(3):248-253.

[14]Yin YW,Li JC,Wang JZ,etal.Association between Apo lipoprotein E gene polymorphism and the risk of vascular dementia:a meta-analysis[J].Neurosci Lett,2012,514(1):6-11.

[15]Liu B,Shen Y,Cen L,etal.Apolipoprotein E Gene Polymorphism in a Chinese Population with Vascular Dementia:A Meta-Analysis[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2012,33(2/3):96-103.

[16]Rutter JL,Mitchell TI,Buttice G,etal.A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription[J].Cancer Res 1998,58(23):5321-5325.

[17]Ye S,Eriksson P,Hamsten A,etal.Progression of coronary atherosclerosis is associated with a common genetic variant of the human stromelysin-1 promoter which results in reduced gene expression[J].J Biol Chem,1996,271(22):13055-13060.

[18]Adair JC,Charlie J,Dencoff JE,etal.Measurement of gelatinase B(MMP-9) in the cerebrospinal fluid of patients with vascular dementia and Alzheimer disease[J].Stroke,2004,35(6):e159-

162.

[19]Flex A,Gaetani E,Proia AS,etal.Analysis of functional polymorphisms of metalloproteinase genes in persons with vascular dementia and Alzheimer′s disease[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2006,61(10):1065-1069.

[20]Martiskainen M,Pohjasvaara T,Mikkelsson J,etal.Fibrinogen gene promoter-455 A allele as a risk factor for lacunar stroke[J].Stroke,2003,34(4):886-891.

[21]Van Oijen M,Wittman JC,Hofman A,etal.Fibrinogen is associated with an increased risk of Alzheimer disease and vascular dementia[J].Stroke,2005,36(12):2637-2641.

[22]Slowik A,Dziedzic T,Pera J,etal.Coagulation factorVal34Leu polymorphism in patients with small vessel disease or primary intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis,2005,19(3):165-

170.

[23]Pola R,Flex A,Gaetani E,etal.Synergistic effect of -174G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter and 469 E/K polymorphism of the intercellular adhesion molecule-1 gene in Italian patients with history of ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(4):881-885.

[24]Hassan A,Gormley K,O′Sullivan M,etal.Endothelial nitric oxide gene haplotypes and risk of cerebral small-vessel disease[J].Stroke,2004,35(3):654-659.

[25]Schrijvers EM,Schürmann B,Koudstaal PJ,etal.Genome-wide association study of vascular dementia[J].Stroke,2012,43(2):315-319.

[26]Hassan A,Lansbury A,Catto AJ,etal.Angiotensin converting enzyme insertion/deletion genotype is associated with leukoaraiosis in lacunar syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,72(3):343-346．

[27]De Natale C,Minerva V,Patti L,etal.Effects of baked products enriched with n-3 fatty acids,folates,β-glucans,and tocopherol in patients with mild mixed hyperlipidemia[J].J Am Coll Nutr,2012,31(5):311-319.

[28]Kohara K,Fujisawa M,Ando F,etal.MTHFR gene polymorphism as a risk factor for silent brain infarcts and white matter lesions in the Japanese general population:The NILS-LSA study[J].Stroke,2003,34(5):1130-1135.

[29]Zaremba J,Losy J.sPECAM-1 in serum and CSF of acute ischaemic stroke patients[J].Acta Neurol Scand,2002,106(5):292-298.

[30]K lsch H,Linnebank M,Lutjohann D,etal.Polymorphisms in glutathione S-transferals omega-1 and AD,vascular dementia and stroke[J].Neurology,2004,63(12):2255-2260.

[31]Adib-Samii P,Rost N,Traylor M,etal.17q25 Locus Is Associated With White Matter Hyperintensity Volume in Ischemic Stroke,But Not With Lacunar Stroke Status[J].Stroke,2013,44(6):1609-1615.

[32]Kim Y,Kong M,Lee Y.Association of intronic sequence variant in the gene encoding spleen tyrosine kinase with susceptibility to vascular dementia[J].World J Biol Psychiatry,2013,14(3):220-226.

[33]Kong M,Kim Y,Lee C.Promoter sequence variants of LIGHT are associated with female vascular dementia[J].J Biomed Sci,2008,15(4):545-552.

[34]Kong M,Kim Y,Lee C.A strong synergistic epistasis between FAM134B and TNFRSF19 on the susceptibility to vascular dementia[J].Psychiatr Genet,2011,21(1):37-41.

[35]Eom S,Lee C.Functions of intronic nucleotide variants in the gene encoding pleckstrin homology like domain beta 2(PHLDB2) on susceptibility to vascular dementia[J].World J Biol Psychiatry,2013,14(3):227-232.

[36]Knudsen KA,Rosand J,Karluk D,etal.Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy:validation of the Boston criteria[J].J Neurology,2001,56(4):537-539.

[37]Yamamoto Y,Craggs L,Baumann M,etal.Review:molecular genetics and pathology of hereditary small vessel diseases of the brain[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2011,37(1):94-113.

[38]Gu X,Liu XY,Fagan A,etal.Ultrastructural changes in cerebral capillary pericytes in aged Notch3 mutant transgenic mice[J].Ultrastruct Pathol,2012,36(1):48-55..

[39]O′Sullivan M,Lythgne DJ,Pereira AC,etal.Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis[J].Neurology,2002,59(3):321-326.

[40]李偉,張在強.單基因遺傳性腦小血管病[J].中國卒中雜志,2009,4(5):400-407.

[41]Namdar M,Gebhard C,Studiger R,etal.Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease[J].PLoS One,2012,7(4):e363-373.

[42]Gal A,Beck M,Winchester B.Clinical utility gene card for:Fabry disease[J].Eur J Hum Gene,2012,20(2).doi:10.1038/ejhg.2011.178.

Genetic Studies of Cerebral Small Vessel Disease Related Vascular DementiaZHAOShi-liang1,LUChang-jun2,ANHong-wei2. (1.GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China; 2.DepartmentofEncephalopathy,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou545001,China)

Abstract:The incidence of vascular dementia(VaD) has been increasing,but the pathogenesis research progress is slow,and genetic aspects researches are controversial,especially.The main risk factor of VaD is cerebral small vessel disease(CSVD).The common factors of VaD and CSVD in genetics are more and more popular in the field in recent years.Here mainly introduces the research progress in genetic susceptibility of sporadic CSVD and VaD,and the genetics of monogenic inherited CSVD and VaD.

Key words:Vascular dementia; Cerebral small vessel disease; Pathogenesis; Genetics research

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

基金項目：國家自然科學基金(81160472);廣西科學研究與技術開發(fā)計劃項目：(桂科攻1355005-4-5);柳州市科學研究與技術開發(fā)計劃：(2013F010401)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.003

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4039-03