終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化進展的關系研究

王曉春，王 泓，戴 云，孫 暉，李 娟，楊 斌

心血管事件高發及心血管系統鈣化是終末期腎病患者死亡的主要原因［1］。心血管系統鈣化，尤其是冠脈鈣化，已被認為是心血管事件及患者臨床預后的重要預測因子。研究表明，終末期腎病患者冠狀動脈鈣化與心臟瓣膜鈣化密切相關［2］，而且心臟瓣膜的鈣化情況，可用以預測冠脈鈣化積分危險分級［2］。但是心臟瓣膜的鈣化是否與冠狀動脈鈣化的進展相關，目前尚缺少相應的臨床證據。因此，本研究通過對終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化的評估，探討心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進展之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年5月－2014年9月間于南京軍區南京總醫院腎臟病科就診的終末期腎病患者127例，年齡23～69歲，其中男56例，女71例，維持性血液透析治療(透析時間為4 h，每周透析次數為3，透析時間大于6個月)。排除惡性腫瘤、先天性心臟疾病、冠狀動脈搭橋手術史、冠狀動脈植入支架史及懷孕。

1.2 實驗室數據 所有患者在非透析日取血，測定各項血生化指標。測定指標包括與腎毒性相關的心血管疾病危險因素:血清鈣、磷、尿素氮、肌酐、全段甲狀旁腺激素;傳統心血管危險因素:總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血糖水平等。

1.3 多層螺旋CT檢查 使用美國通用電氣(General Electric，GE)公司的 Light Speed CT機，以每幅圖像獲取時間100 ms，層厚3 mm對全部患者進行冠狀動脈掃描。掃描過程中進行心電監護確保每幅圖像都在60%～80%的R-R間期內獲得。橫斷面圖像的獲取范圍起始于氣管隆突水平，終止于橫隔，包括整個心臟。所獲得的斷層圖像由專業的放射科醫師采用西門子syngovia軟件分別測算左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈及其分支的冠脈鈣化灶積分［3］。各支血管鈣化灶的積分之和即為該患者的冠脈鈣化總積分(coronary artery calcium score，CACS)。分別于2013年5－7月和2014年7－9月測量所有患者冠脈鈣化積分。冠脈鈣化進展:第二次CACS與第一次CACS之差大于30或第二次CACS、第一次CACS之差與第一次CACS的比值大于 10%［4］。

1.4 超聲心動圖檢查 采用荷蘭Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5－1探頭，探頭頻率1.0～5.0 MHz，按美國超聲心動圖學會指南［5］進行經胸超聲心動圖檢查。所獲得圖像由經驗豐富的超聲診斷醫師在未知患者其他臨床數據的情況下評價，以二尖瓣或主動脈瓣出現高回聲(以主動脈回聲強度作為內參照點，等于或高于主動脈回聲定義為高回聲)厚度超過1 mm定義為瓣膜鈣化［6］。

1.5 統計學處理 以SPSS 17.0軟件分析，分類變量、連續變量組間比較分別采用χ2檢驗、單因素方差分析。以單因素回歸分析與冠脈鈣化積分進展的相關影響因素，P＜0.1的變量納入冠脈鈣化積分進展相關危險因素的Logistic回歸分析模型。以Logistic回歸分析計算瓣膜鈣化各組別間冠脈鈣化進展的相對危險比。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素回歸分析冠脈鈣化積分進展的相關危險因素 年齡、甲狀旁腺激素水平、肌酐、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、瓣膜鈣化與冠脈鈣化積分進展關系密切(表1，P＜0.05)。將其納入Logistic回歸分析模型發現，血糖、低密度脂蛋白以及心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化的進展密切相關(表2，P＜0.05)，而年齡、甲狀旁腺激素激素水平、肌酐、總膽固醇等與冠脈鈣化進展之間的關系并不顯著。

2.2 心臟瓣膜鈣化組間冠脈鈣化進展發生率的比較結果 127例中，51例無瓣膜鈣化，42例出現主動脈瓣或二尖瓣鈣化，34例同時出現主動脈瓣和二尖瓣鈣化。共有78例(61.4%)冠脈鈣化出現進展，其中無瓣膜鈣化組22例，主動脈瓣或二尖瓣鈣化組30例，主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組26例。無瓣膜鈣化組、主動脈瓣或二尖瓣鈣化組、主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化進展的發生率分別為43.1%(22/51)、71.4%(30/42)、76.5%(26/34)。主動脈瓣或二尖瓣鈣化組、主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化進展的發生率明顯高于無瓣膜鈣化組(P＜0.05)，而兩個心臟瓣膜鈣化組間冠脈鈣化進展發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 單因素回歸分析冠脈鈣化進展的相關因素(n=127)

表2 Logistic回歸分析冠脈鈣化積分進展的相關危險因素(n=127)

2.3 心臟瓣膜鈣化組別間冠脈鈣化進展的危險比以無瓣膜鈣化組為對照，主動脈瓣或二尖瓣鈣化組與主動脈瓣和二尖瓣同時鈣化組冠脈鈣化積分進展的危險比分別為 1.30、1.35(P ＜0.01，表3)。

表3 心臟瓣膜鈣化各分組冠脈鈣化積分進展的危險比(n=78)

3 討論

終末期腎病患者心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈鈣化的發生率遠遠高于普通人，而且冠脈鈣化的進展速度較快。已有研究表明，冠脈鈣化的快速進展是終末期腎病患者心血管事件高發的一個重要原因［4］。本研究通過探討冠脈鈣化快速進展的危險因素，發現低密度脂蛋白、血糖及心臟瓣膜鈣化都與終末期腎病患者冠脈鈣化的快速進展密切相關。進一步分析心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進展間關系時發現，心臟瓣膜鈣化患者冠脈鈣化進展的發生率明顯升高，而且瓣膜鈣化范圍廣泛時，冠脈鈣化進展速度也明顯加快。

多項研究已表明，致動脈粥樣硬化因素(炎癥、血脂異常、氧化應激等)［7］、骨礦物質代謝異常［8］、鈣化抑制因子的缺乏等均被認為是心血管系統鈣化進展的主要危險因素，但是導致終末期腎病患者心血管系統鈣化快速進展的機制并不明確。在本研究中，與透析患者冠脈鈣化進展相關的危險因素除心臟瓣膜鈣化外，還包括低密度脂蛋白和血糖。而Goodman等［9］對透析治療的青年患者冠脈鈣化積分進行兩年的隨訪結果發現，除傳統動脈粥樣硬化因素外，血清鈣的持續增加、鈣磷代謝的失調都促進了冠脈鈣化的進展。但本研究中，年齡、血清鈣、磷水平對冠脈鈣化進展的促進作用并不明顯。本文樣本量較小，導致終末期腎病基礎疾病(糖尿病、慢性腎炎、多囊腎等)的不同、隨訪時間的長短差異、研究方法的不同等也許是造成血生化指標未達成共識的主要原因。

病理組織學研究表明，透析患者心臟瓣膜的鈣化部分聚集了大量的炎細胞，脂質成分和骨基質蛋白［10］，表明透析患者心臟瓣膜鈣化受動脈粥樣硬化因素的影響。而且冠狀動脈鈣化也與動脈粥樣硬化密切相關［11］，預示著冠脈鈣化與瓣膜鈣化可能具有相同的病理機制，這為本研究提供了一定的理論基礎。Bellasi等［2］研究發現，心臟瓣膜鈣化可以預測終末期腎病患者冠脈鈣化的危險分級。在此基礎上，本研究發現心臟瓣膜鈣化與冠脈鈣化進展之間的關系也很密切，瓣膜鈣化的終末期腎病患者冠脈鈣化進展更快。全球腎臟病改善預后委員會指南［12］中，將超聲心動圖評價心臟瓣膜鈣化作為評估慢性腎病患者心血管系統鈣化的推薦方法。本研究認為心臟瓣膜評估作為心血管事件高危患者的初篩手段，不僅可以提供心血管系統的鈣化情況，還可以對冠脈鈣化短期進展的危險性做出評估，為臨床工作提供更全面的心血管疾病診斷信息。

本研究尚有一些不足之處，首先由于為單中心研究，參與研究的患者人數有限，結果仍需大樣本多中心研究予以證實。其次，本研究未對導致終末期腎病的基礎疾病以及患者的藥物史進行分類。最后，本研究對瓣膜鈣化僅定性診斷，而沒有進行定量或半定量診斷。

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