月經性癲癇的影響因素及治療

楊美麗 綜述，許 虹 審校

（昆明醫科大學第一附屬醫院神經內科，云南 昆明 650032）

癲癇是神經內科的常見病，由于女性存在特殊的生理周期變化，約31%~60%的女性癲癇患者發作與月經周期有關，通常把女性癲癇患者中，癲癇發作頻率在月經周期的某個時期顯著增加，稱為月經性癲癇（catamenial epilepsy）。并且根據癲癇發作所集中的時期不同，將月經性癲癇分為月經型、排卵型和黃體功能不全型[1]。本文就月經性癲癇的概況、影響因素及治療做一綜述。

一、月經性癲癇的概況

1885 年，Gowers 在檢查82 例不同類型癲癇女病人時發現，在月經期癲癇發作頻率增加者占56%，非月經期和月經期發作頻率一致者占36%，月經期無發作者占8%，提示部分女性癲癇患者其癲癇發作與月經周期有關，并據此首先提出了月經性癲癇（catamenial epilepsy）這一概念[2]。但國際上對月經性癲癇尚無統一準確的定義，目前用的較多的是1993 年Duncan 提出的將至少75%的癲癇發作頻率出現在月經來潮前4d 至月經來潮后6d 定義為月經性癲癇[3]。1997 年Herzog 等[1]研究發現，在正常排卵周期的圍月經期或圍排卵期及在異常排卵周期的黃體功能不足期，癲癇發作頻率比基礎頻率增加2 倍以上，提示月經性癲癇可能。并據此將月經性癲癇分為3 型，即月經期月經性癲癇：在月經來潮前后（-3d~+3d），孕激素及其代謝產物水平急劇下降，癲癇發作惡化，是最常見的類型；排卵型月經性癲癇：排卵前雌激素水平達高峰，癲癇在排卵前（+10d~+15d）加重，但月經周期正常；黃體功能不全型月經性癲癇：黃體功能不全，無反射性排卵，孕激素水平較低，在整個月經周期的后半期（+10d 至下個周期+3d）癲癇發作頻率顯著增加。

二、月經性癲癇的影響因素

女性月經性癲癇的主要影響因素有：周期性變化的雌、孕激素水平，雌/孕激素比值（E/P比值），神經中樞的雌孕激素受體水平及抗癲癇藥物的代謝水平。

1．雌激素對月經性癲癇的影響：絕大多數研究認為雌激素有致癇作用，雌激素主要通過以下幾個方面影響月經性癲癇的發作：（1）γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）二者的平衡失調與癲癇的發病密切相關，雌激素可能是通過調節谷氨酸脫羧酶（GAD）的基因表達，降低GAD 的活性，減少了抑制性神經遞質GABA 的合成[4]；或者是通過延長抑制性突觸后電位而減弱GABA的抑制作用，從而增加神經元異常放電。（2）N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）,雌激素可上調腦組織內NMDAR1 亞單位的mRNA 水平，使NMDA 受體在錐體細胞中的表達增加，活性增強,通過NMDA 受體可誘導興奮性突觸的發生，從而增加癲癇發作的易感性[5]。（3）雌激素可增加背側海馬突觸體素P38 的表達及增強微管相關蛋白2（MAP2）免疫活性的表達，從而使海馬內興奮性遞質釋放增加，海馬內神經興奮性增強，促進癲癇的發作[6-7]。

2．孕激素對月經性癲癇的影響：孕激素對神經系統產生與雌激素相對抗的作用，即抗癲癇作用。Herzog[8]在其一項動物實驗中發現，抑制孕酮代謝可使癲癇發作加重。而另一項癲癇動物模型中，戊四氮誘導癲癇發作的作用90%可被四氫孕酮（allopregnanolone，AP）消除[9]。由此推測，孕激素發揮抗癲癇作用的主要物質是AP。AP 是GABA 受體介導神經傳導功能的正性別構調節劑，可致GABAA 受體活性增強，使GABA 能系統的抑制作用占優勢，從而降低神經細胞的興奮性，抑制癲癇發作[10]。

3．E/P 比值對月經性癲癇的影響：朱葛敏[11]等發現女性癲癇患者圍月經期E/P 比值明顯高于非圍月經期組。另一項研究也發現癲癇發作頻率與E/P 比值呈正相關[12]。而且，E/P 比值在月經前期、排卵前期及黃體功能不全女性的黃體期最高，這幾個時期恰好是月經性癲癇的好發時期。

4．雌、孕激素受體水平對月經性癲癇的影響：月經性癲癇患者海馬內β-雌激素受體（β-ER）水平較非月經性癲癇患者明顯升高[13]，且動物實驗發現雌激素受體拮抗劑能部分抑制雌激素的致癇作用[14]。海馬內β-ER 的高表達可能是部分女性患者月經期癲癇發作次數增加的原因之一。孕激素的抗癲癇作用不依賴于孕激素受體，而孕激素受體的過度表達可能由反復癲癇發作誘發，從而刺激孕激素產生抗癇及腦保護作用。

5．抗癲癇藥物代謝水平對月經性癲癇的影響：有實驗報道[15]，在月經性癲癇患者中，苯妥英在月經期的藥物消除速率大于排卵期，月經期消除半衰期短于排卵期；而在非月經性癲癇患者的月經周期中，AEDs 的血藥濃度均較穩定。顯然，具有肝酶誘導作用的AEDs 于月經期代謝速率增加，血藥濃度降低可能是月經性癲癇患者月經期癲癇發作加重的原因之一。

三、月經性癲癇的治療

目前，國際上對月經性癲癇的治療方案尚未作出統一的規定，當前研究較多的治療藥物包括抗癲癇藥物、性激素和乙酰唑胺等。

1．抗癲癇藥物對月經性癲癇的治療：受循環中性激素水平的影響，抗癲癇藥物于月經期代謝速率增加，血藥濃度降低，故在月經來潮前或經期適當增加抗癲癇藥物的劑量可減少月經性癲癇的發作次數。有研究報道[16]，拉莫三嗪對肝P450氧化酶系統無影響，無論是添加治療還是單藥治療對月經性癲癇均有效，且能使患者血清孕激素水平升高。

2．性激素對月經性癲癇的治療：基于月經性癲癇與卵巢性激素水平的周期性變化密切相關，因此，周期性添加性激素治療月經性癲癇具有可行性。Herzog 首先嘗試用天然孕酮治療8 例黃體中期孕酮水平＜7.95mmol/L 的月經性癲癇復雜部分性發作患者，同時監測血清孕酮水平并據此調整用藥劑量，使血清中孕酮水平達到正常黃體期水平。治療3 個月發現，其中6 名患者癲癇發作頻率降低69%[17]。近年來一項例數稍大的研究[18]也證實了周期性添加天然孕酮對治療各種發作類型的月經性癲癇均有效，同時監測抗癲癇藥物血藥濃度均在有效濃度范圍內，且其主要不良反應如神經衰弱、抑郁等癥狀經停藥或減量后消失。有報道甲羥孕酮（Medroxyprogesterone- acetate，MPA）有直接的抗癲癇作用，能明顯降低癲癇發作的頻率[2]。Mattson[19]應用MPA 治療14 例難治性月經性癲癇患者，發現總的癲癇發作頻率減少39%。

3．乙酰唑胺對月經性癲癇的治療：一項回顧性研究，對20 例接受乙酰唑胺的月經性癲癇患者進行長達10 年的跟蹤調查發現，間斷或連續服用乙酰唑胺可使40%的患者癲癇發作頻率降低≥50%，且僅15%的患者在用藥6~24 個月后失去療效[20]。

4．月經性癲癇的治療指南：Crawford[21]曾提出月經性癲癇的治療指南：已經服用抗癲癇藥物治療的女性患者可以在預見的癲癇高發期加服異氧安定(B 級證據)或者在月經前期加服乙酰唑胺或孕激素(C 級證據)；對尚未開始服藥的患者可以選擇間斷的月經前期給予異氧安定(5 ～30mg)，或口服避孕藥，或長期黃體酮、孕酮治療(III 級證據)。

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