抗腫瘤藥超說明書用藥現狀與分析

作者簡介:桂琳，女，研究方向:藥品法規與政策，E－mail: guilin_1105@ hotmail.com

摘要:本文通過收集整理近幾年來抗腫瘤藥物超說明書用藥文獻，對超說明書用藥產生的原因、發生頻率及是否為合理用藥進行分析，為抗腫瘤用藥提供參考，保障患者用藥安全，加強超說明書用藥的規范化管理。

文獻標識碼: A

文章編號:2095－5375(2015) 11－0664－003

The current situation and analysis on off－label uses of antitumor drug

GUI Lin

(China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

Abstract: This article collected and sorted out literatures of off－label uses of antitumor drug in recent years，and analyzed the reason，frequency and whether or not was rational use of drug.It can provide reference for antitumor medication to ensure medication safety of patients and enhance the standardized management of off－label drug use.

Key words: Antitumor drug; Off－label drug use; Rational use of drug

超說明書用藥是指在法定的藥物說明書應用方法外使用藥物的行為。1992年，美國醫院藥師協會(ASHP)將“超說明書用藥”定義為:藥品的適應證、給藥途徑、方法或劑量不在FDA批準的說明書之內的用法 ［1］。隨著新的臨床醫學經驗的不斷研究和積累，加之藥品說明書的更新緩慢及客觀用藥限制，超說明書用藥已成為臨床藥物治療中的灰色地帶。本文通過分析文獻中的腫瘤藥超說明書使用情況，為超說明書用藥的監管和規范提供一定的依據。

1　抗腫瘤藥超說明書用藥產生原因

腫瘤尤其是惡性腫瘤由于病因復雜，發病機理不明，預后差等原因決定多數腫瘤缺乏可治愈性治療手段，特別是對于中晚期癌癥患者，可選擇的治療方法更是有限。當一般治療手段及指南推薦方法無效時，臨床治療上就需要找到新的治療藥物以及治療方案，這就使得臨床醫師根據以往經驗或文獻指導用藥的情況增多，加快了超說明書用藥的產生。據統計，超說明書用藥在腫瘤、血液、特殊人群等用藥中普遍存在 ［2，3］。

2　抗腫瘤藥超說明書用藥現狀

據2014年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組對1 652項超說明書用藥共998個品種分析的分析表明，超說明書用藥最多的為抗腫瘤藥、免疫調節藥、循環系統藥、消化系統藥、內分泌系統藥和抗微生物藥，共1 247項(75.5%)。從超說明書用藥類型分析，超適應證用藥為90.4%(1 493/1 652)，超劑量用藥為21.1%(349/1 652)，超用藥方法為9.3%(154/1 652)，超使用人群用藥為3.9%(65/1 652) ［4］。

段彥彥等 ［5］對抽取的595份病歷共6 497條抗腫瘤藥用藥醫囑進行分析，發現超說明書用藥病歷數429(72.10%)，用藥醫囑1 606條(24.72%)。超說明書用藥類型依次為超單次劑量(47.38%)、超適應證(27.11%)及超給藥途徑(17.56%);超說明書醫囑數排名前3位的抗腫瘤藥依次為亞葉酸鈣針(551份)、依托泊苷針(482份)、環磷酰胺針(373份)。方英立等 ［6］的研究中，共抽取708種抗腫瘤藥物，平均超適應證用藥發生率為17.2%。超適應證應用的藥物主要為奧沙利(67.6%)、伊立替康(50.0%)、吉西他濱(30.0%)、多西他賽(20.7%)、替吉奧(15.0%)、紫杉醇(12.5%)。晉亞楠等 ［7］審核抗腫瘤藥物醫囑14 400份，發現不合理醫囑127份，占0.88%。不合理醫囑中，溶媒選擇不合理占35.43%(45/127)，溶媒用量不合理占25.98%(33/127)，重復用藥占19.68%(25/127)，給藥劑量不合理占11.81%(15/127)，其他原因占7.09%(9/127)。

馬小花等 ［8］統計發現某醫院各科室抗腫瘤藥物使用均存在靜脈配置用藥不合理情況，最嚴重為婦科(24.21%)，其次為普外科(18.95%);不合理醫囑類型主要表現在溶媒種類(41.05%)、溶媒用量(34.74%)、給藥劑量(15.79%)以及其他方面(8.42%)。劉紅等 ［9］對兒童腫瘤用藥的分析顯示，在83例患者的227份病歷住院醫囑中，共有59份病歷存在用藥問題，其中涉及超劑量使用的藥物有16種(18.2%);給藥途徑不當的藥物有10種(11.4%);另有2種藥物為違反說明書禁忌用藥。

曲毓平等 ［10］共隨機抽取烏司他丁醫囑330條，其中完全符合藥品說明書用法的38條(11.5%)，超藥品說明書用藥292條(88.5%)，超適應證261條(79.1%)。在所有超適應證用藥醫囑中，以心臟手術術后和腸道惡性腫瘤術后使用為主，分別為138條(52.9%)和46條(17.6%)。患者治愈率68.8%(227/330)，好轉率23.3%(77/330)，死亡率3.6%(12/330)。臨床無文獻依據的超說明書使用共11例。

3　抗腫瘤藥超說明書用藥分析

從以上統計可以看出抗腫瘤藥超說明書用藥類型為:超單次劑量給藥、超適應證、超用藥方法，這3種情況占比大于超說明書用藥醫囑數的80%。但大部分的超說明書用藥有指南、文獻或循證醫學證據支持。

3.1超單次劑量給藥　一項針對全國9家腫瘤專科醫院處方醫囑單次用藥劑量的統計中發現，有40種藥物超出說明書單次用藥劑量，在以上40種藥物中，單種藥物超劑量使用頻率最多，涉及5家醫院;單藥超劑量使用頻率超過3家醫院的藥物有15種，占37.5% ［11］，分析顯示主要是由于藥品說明書上的劑量與臨床治療指南(如NCCN)上的推薦劑量不一致，也有的是因為藥物的單只劑量超過一般常用劑量，醫生在開具處方時未明確表述，導致配置中心配藥時出現錯誤。也有些情況是由于同一藥物不同廠家規格的不同，常常造成醫生開藥時錯將高劑量的藥物當成低劑量的使用。有些藥物的消除半衰期比較長，如來曲唑的消除半衰期是2 d，托瑞米芬的平均消除半衰期是5 d，說明書規定每天1次給藥，而統計發現臨床上習慣每天2～3次給藥，這樣會導致藥物的蓄積。雖在臨床使用中未有發現明顯的不良反應，但仍需權衡超量使用可能帶來的風險 ［12］。

3.2超適應證用藥　目前一些有循證醫學支持超適應證用藥是合理的，而且部分用藥得到了專業指南的認可和推薦，而有一些缺乏數據支持，對其療效和產生的不良反應報道不確切。但統計中的大部分超適應證用藥是在臨床經驗積累的基礎上，對藥物的合理應用，值得推廣應用。如甲氨蝶呤片說明書規定其適應證是各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等，未提及其可以治療類風濕性關節炎，但從檢索的文獻發現，甲氨蝶呤聯合激素治療組(總有效率90%)明顯優于甲氨蝶呤組(65%) ［13］，由于其不良反應少、經濟且安全，所以甲氨蝶呤現普遍用于聯合治療類風濕性關節炎。貝伐珠單抗超說明書適應證用藥現象普遍存在，據一項統計對375例病例的統計中發現，用于說明書內適應證轉移性結直腸癌的有130例，占34.67%;而用于其他惡性腫瘤說明書外適應證的有245例，65.33%;其中，非小細胞肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、乳腺癌是FDA和NCCN批準和推薦的適應證，而其他病種目前仍處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗中，尚未有權威的指南推薦使用 ［14］。

3.3超用藥方法　超用藥方法的出現一方面是由于開處方時醫囑輸入失誤或重復給藥，另一方面主要是臨床醫生對說明書的要求把握不足，溶媒與藥物憑感覺配伍及對聯合用藥存在的配伍禁忌認識不足所導致，溶媒選擇不當不但能影響藥物的療效還可能引起嚴重的不良反應。尤其是一些抗腫瘤藥物與中藥注射劑聯合應用，由于中藥注射劑的成分復雜與其他藥物配伍往往會引起諸多不良反應;一些需通過靜脈推注才能達到較好療效的藥物，如長春新堿、環磷酰胺等，卻采用靜脈滴注方式給藥;還有部分醫師為減少患者住院時間，將吉西他濱、長春瑞濱第1、8天用藥，調整為第1、5天用藥 ［6］。超用藥方法用藥一般可以通過靜脈配置中心對醫囑的審核發現，這種情況可以避免。

4　討論

對于超說明書用藥的理解上，臨床專家普遍認為超說明書用藥中部分是可取的，有其合理性和必要性，但當下的關鍵是盡快設立監管條例，讓超說明書用藥既能滿足患者用藥需求，又能避免醫療機構和醫務人員的法律風險 ［15，16］。但也有專家認為只要超說明書用藥即違法，應該不斷推動說明書的修改更新機制，目前我國還沒有出臺完善的全國性有關超說明書用藥的法規或文件，僅僅是在2006年《處方管理辦法》中指出:“允許臨床醫師在特殊情況下超劑量使用藥物”。然而，對于超藥品說明書規定行使處方權時所指的“特殊情況”并沒有進一步加以明確，致使醫師在臨床工作中無法準確把握超藥品說明書處方的界限。2012年，國家衛生計生委在《2014年衛生計生工作要點》中提出:建立超藥品說明書管理制度，促進臨床合理用藥 ［17］。2010年廣東省藥學會嘗試出臺的我國第一個《藥品未注冊用法專家共識》將具有循證醫學依據的診療經驗，轉變為行業內的經驗或專家共識，以便使更多患者受益，2015年4月17日已印發了《超藥品說明書用藥目錄(2015年版)》。雖然“目錄”的使用有一定的區域性和局限性，也不具備法律效力，但是一次很好的嘗試，可以推動超說明書用藥立法的進程。超說明書用藥的規范是一項繁雜、龐大的工程，是政府、醫生、患者、生產企業共同博弈的過程，需要各方面的共同努力。