食管靜脈曲張及出血的內鏡診治現狀

張錦，喬麗娜綜述 戴光榮審校

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食管靜脈曲張及出血的內鏡診治現狀

張錦，喬麗娜綜述 戴光榮審校

食管靜脈曲張；破裂出血；肝硬化；內鏡治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.035

食管靜脈曲張(esophagealvarices，EV)及其破裂出血是肝硬化最常見、最致命的并發癥之一，是上消化道出血的主要病因，病死率及再出血率高，首次出血病死率可達50%左右，在經有效支持治療之后，仍有15%～20%的出血患者無法止血或5d內再次出血[1]，因此，EV及其出血的防治對延長肝硬化患者生命和提高生活質量至關重要。目前治療方法有藥物治療、三腔兩囊管壓迫治療、消化內鏡治療、手術及介入治療等。其中消化內鏡不但是診斷EV及其出血的首選方法，也是止血和預防再出血的主要手段。現本文通過回顧近年來國內外EV及出血的內鏡治療進展和現狀進行綜述。

1 門靜脈高壓癥的發病機制

門靜脈高壓癥(portalhypertension，PHT)是一種常見的臨床綜合征, 是導致靜脈曲張出血的主要原因，各種原因所致的肝硬化是其常見病因，約90%的肝硬化患者會發生食管胃底靜脈曲張,其病死率，高達7%～15%[2]。臨床主要表現為側支循環形成和開放，腹水、脾大及脾功能亢進等。其發病機制尚未完全闡明，目前“后向血流機制學說”和“前向血流機制學說”成為2種主流理論，前者認為門靜脈血流阻力增加，門脈被動性充血，其機制是肝纖維化和假小葉形成導致肝內血流受阻；后者認為血流動力學紊亂，門脈血流量增加，門脈主動性淤血。阻力增加是始動因素，高動力循環在維持和不斷升高門靜脈壓力中具有重要作用[3]。劉殿剛等[4]研究發現在形成PHT機制中，血管活性物質通過調節肝竇內皮阻力和內臟血管舒縮活動起重要作用，但在不同血管系統中發揮的作用不同。

肝靜脈壓力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)是測量肝竇壓力的主要指標，當肝硬化形成PHT時會升高，因此HVPG及其變化對評估靜脈曲張的發展、出血風險、治療效果及預后具有重要意義。HVPG正常值為3～5mmHg,當HVPG>10mmHg時，EV形成，當HVPG>12mmHg時，則EV出血風險增加[5]。在急性出血中,HVPG>20mmHg與止血失敗、早期再出血及病死率有關[6]。此外,許多研究表明,若HVPG降低至<12mmHg或較基線水平下降>20%時,不僅EV出血風險降低,而且病死率和PHT的其他并發癥發生率也隨之降低[7]。

2 食管靜脈曲張自然病程

EV是肝硬化PHT側支循環形成最常見的臨床表現，其破裂出血危急患者生命。經研究發現，肝功能嚴重程度與評估靜脈曲張出血密切相關。30%～60%的肝硬化患者會發生EV。EV約可見于30%的代償期肝硬化患者和60%～80%的失代償期肝硬化患者[8]。患者一旦形成肝硬化后，每年將以8%的速度發展為靜脈曲張,同時以8%的進展速度從輕度靜脈曲張轉變為重度靜脈曲張[6～8]。并且每年約5%～15%EV患者發生初次曲張靜脈破裂出血，重度曲張靜脈患者出血的風險最高，1d內30%～50%出血患者會發生再次出血，1年內達60%～80%。未經治療的出血患者在出血后1～2年內約60%的幸存者會發生再出血[9]。雖然內鏡治療方法的不斷發展，6周內病死率仍可高達20%[10]。此外，預測曲張靜脈出血的重要因子除肝功能及HVPG外，還包括靜脈曲張直徑和紅色征，其直接反映靜脈曲張壁張力的指標，直徑越大、紅色征越重靜脈曲張出血風險就越高。

3 內鏡下治療措施

EV患者的內鏡治療目的包括控制急性出血、預防首次出血(一級預防)和預防再次出血(二級預防)。旨在通過降低曲張靜脈的壁張力、增厚曲張靜脈的管壁和閉塞靜脈曲張而達到止血和預防出血的目的。

3.1 內鏡套扎術(EVL) 1986年,Stiegman等[11]首次介紹內鏡下食管靜脈曲張套扎術(endoscopicvaricealligation,EVL)的應用并研發套扎設備。EVL以內痔彈性橡皮環套扎原理為基礎，在內鏡下EV通過負壓吸引將橡皮圈機械結扎在曲張靜脈根部，從而阻斷血流，靜脈萎陷，同時使黏膜及黏膜下層缺血性壞死、肉芽組織形成，壞死組織脫落，局部形成潰瘍，逐漸形成瘢痕和纖維化，最終達到根除靜脈曲張目的。方法有單發套扎、多連發套扎及尼龍繩套扎，目前主要應用多連發套扎，因其操作更加迅速、簡單，減少反復插管而引起的嚴重并發癥出現。EVL優點表現為安全可靠、療效確切和并發癥少等?？沙霈F短暫的吞咽困難、胸骨后不適和食管梗阻感等輕微并發癥。一項包含9篇高質量文章的Meta分析研究表明[12]，EVL與硬化療法(EIS)相比，在急診止血率、EV消失率和病死率方面差異無統計學意義(P>0.05)，但EVL預防EV再出血率低、根除EV的治療次數少及并發癥少且較輕，因此，EVL優于EIS，首選EVL治療EV的急性出血和預防再出血。但由于EVL結扎的是食管黏膜層及較粗大的曲張靜脈，而不作用于食管黏膜下的深支、靜脈間的交通支及細小的靜脈，故EVL的缺點為復發率高。近年1項隨機試驗發現氬離子凝固術聯合EVL可有效減少靜脈曲張的復發[13]。

3.2 硬化療法(EIS) 1973年國外首先采用內鏡下注射硬化劑療法(endoscopicinjectionsclerotherapy，EIS)治療EV破裂出血[14]，指在內鏡下將硬化劑注入到曲張靜脈內和/或靜脈周圍組織，誘發曲張靜脈內血栓形成和血管周圍炎性反應，反復治療逐漸形成纖維化，血管硬化閉塞而阻斷血流，達到止血和預防出血目的。其中以曲張靜脈旁聯合靜脈內注射為最佳的方式。常用的硬化劑包括：1%乙氧硬化醇、5%魚肝油酸鈉、5%油酸乙醇胺和無水乙醇等，前兩者最常應用。EIS優點為設備要求不高，操作簡便，價格便宜，不用二次插管，然而，由于局部和全身并發癥多,不推薦首選,當EVL操作困難時推薦使用EIS治療[15]。這些并發癥主要是由于操作技術、注入硬化劑的量和濃度控制不當而引起曲張靜脈壁廣泛壞死而出現。

3.3 內鏡下組織膠注射 1986年Soehendra等首次應用注射組織膠法。在內鏡下向曲張靜脈注入組織膠，其遇血立即聚合、固化，閉塞血管而止血，對胃底靜脈曲張及粗大的食管靜脈曲張特別有效。研究發現其治療食管靜脈曲張急診止血率高，可達到90%以上，連續治療可以降低再出血率，其中70%～90%的患者曲張靜脈完全閉塞[16]。但此法是血管內注射，并不誘發局部炎性反應和曲張靜脈纖維化，因此對預防新生曲張靜脈的形成無作用。為防止組織膠的迅速固化而損傷內鏡管道，臨床應用時應慎重操作，通過采用稀釋法或“三明治夾心”注射法可降低損失風險，后者為主要推薦方法。許多研究表明其是胃底靜脈曲張出血患者的首選方法[17]。主要的并發癥為異位栓塞，排膠近期出血及感染等，但很少發生。

3.4 氬離子凝固術 氬離子凝固法是非接觸性熱凝固術，通過離子化的氬氣將高頻電流傳至組織，利用熱能使血管收縮閉合，導致組織蛋白變性凝固而止血。EVL、EIS主要治療直徑>0.3cm的曲張靜脈，相反，氬離子凝固術主要治療直徑<0.3cm的曲張靜脈。優點為凝固深度有限，不易發生穿孔，非接觸性治療避免了探頭與組織粘連形成二次出血，無炭化治療利于切口愈合[18]。 2010年，Harras等[19]進行一項隨機試驗發現，氬離子凝固術聯合EVL能夠加速靜脈曲張的消除，復發率低，且并發癥少，療效確切，可作為其他內鏡下止血方法的補充。3.5 內鏡鉗夾術 原理同手術縫合、結扎血管相似。內鏡下金屬夾止血不能直接鉗夾創面，周邊必須有較完整的組織支撐，反之會導致出血或穿孔。其療效與病變的大小、部位及內鏡操作者的經驗密切相關。一項對照試驗表明，與EVL相比，其止血率高，出血風險降低，達到根除靜脈曲張的治療次數減少，但復發率高[20]。

4 急診止血

每年30%～40%的EV患者會發生首次破裂出血，且其病死率達50%，因此，積極控制EV破裂出血至關重要。對食管靜脈曲張破裂出血患者在血流動力學穩定下，應盡早行內鏡檢查，明確曲張靜脈出血部位和排除非靜脈曲張出血,并實施內鏡治療。李宏宇等[21]報道對210例EV破裂出血患者急診行內鏡治療，包括109例急診EVL和101例急診EIS，對比2種方法的療效和安全性，EVL急診止血率、再出血率、靜脈曲張消失率分別為95.4%、4.8%、90.8%，而EIS分別為96.0%、4.1%、77.2%，EVL急診治療靜脈曲張消失率明顯優于EIS，其余無顯著差異，二者均為有效、安全的止血方法。研究證實EVL的療效和安全性優于EIS[12]。此外，EIS可持續增加急性出血患者的PHT，而EVL無此不良反應[22]。因此，在急性出血期應首選EVL，在行EVL困難或無EVL可供選擇時，再考慮EIS。研究還發現內鏡聯合藥物治療在控制急性出血方面比單獨內鏡治療更有效，并且可控制首次出血和降低5d內再出血率[23]。故目前推薦首選EVL聯合藥物治療急性EV破裂出血[24]。此外，由于只有40%的患者死于急性出血，大部分患者死于其并發癥，故急性出血患者除積極控制出血外，還應預防再出血、感染及腎功能衰竭等出血引起的并發癥[25]。

5 出血預防

5.1 一級預防 內鏡檢查是診斷EV及其出血的金標準,實驗室和影像學等無創檢查無法準確預測EV。目前內鏡預防EV首次出血觀點尚不一致。Zargar等[26]認為EVS可作為一級預防療法，因其安全有效，預防再出血率達88.1%。而Kurt等[27]分析表明同EVL相比，EVS術后并發癥多、重，可高達13.4%～35.0%，故不建議EVS作為一級預防措施。EVL和藥物治療可用于一級預防。程思根等[28]報道95例患者分別使用藥物、EVL及二者聯合一級預防EV出血，隨訪2年，1年內EVL組首次出血率低于藥物組(P<0.05),1年和2年內聯合組首次出血率低于其他2組(P<0.05)，其余差異無統計學意義(P>0.05)，分析得出EVL聯合藥物在EV一級預防中療效最佳，EVL次之，單用藥物最差。Pérez-Ayuso等[29]進行1項隨機試驗比較EVL和普萘洛爾一級預防EV出血的療效，靜脈曲張出血率EVL組為12%，而普萘洛爾組為25%(P<0.05)，但EVL組發生2例嚴重不良反應，其中1例死亡。因此，對出血風險較大患者，大部分文獻及共識推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑為一級預防的主要方法，在有非選擇性β-受體阻滯劑禁忌證或不能耐受的患者可行EVL代替，也可選擇EIS[30]。

5.2 二級預防 首次出血幸存者有較高的再出血和死亡風險，再出血率達60%，病死率達33%[31]。因此，二級預防是首次出血控制后的主要目標，應盡早開始接受進一步治療防止再出血、根除靜脈曲張。對于急診行內鏡治療者，應連續治療至靜脈曲張消失，通過根除靜脈曲張能使再出血率和病死率降低。對于未接受一級預防者，可使用內鏡治療或內鏡+藥物聯合應用，后者是目前預防再出血的標準治療法，可有效降低再出血率，但不影響病死率[32～34]。1項Meta分析表明二者聯合比單獨療法的再出血率低，但生存率無明顯差異[35]。1項隨機試驗發現二級預防再出血率EVL+藥物組(30.77%)低于單純藥物組(53.85%)和EIS+藥物組(42.31%)(P均<0.05)，但靜脈曲張復發率高于EIS+藥物組(P<0.05)，所以EVL+藥物治療是最有效的二級預防方法[36]。研究發現早期再出血、肝功能、術后感染和治療方法等是影響患者再出血的重要因素[37]。陳偉娟等[38]研究表明C反應蛋白水平是預測EVL術后再出血的重要指標。因此，術后早期采取抑酸和預防感染等支持治療，可有效降低再出血率和病死率，改善預后。

6 小結

在治療EV及其出血中，EVL聯合藥物法是控制急性出血和預防再次出血的首選方法。在預防首次靜脈曲張出血方面，非選擇性β受體阻斷劑是最佳治療方式，內鏡治療作為其替代方法。經藥物聯合內鏡治療后出血仍未控制或再次出血患者，可選擇經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)或外科手術等方法補救。隨著內鏡技術的不斷發展，超聲內鏡得以普遍應用，其對指導內鏡治療和研究再出血原因的血流動力學方面有重要意義。雖然EV的內鏡治療取得了重大的進展，未來仍將繼續研究新的、更有效的內鏡技術，提高肝硬化患者生存率。

1BurroughsAK,TriantosCK,O'beirneJ,etal.Predictorsofearlyrebleedingandmortalityafteracutevaricealhemorrhangeinpatientswithcirrhosis[J].NatClinPractGastroenterolHepatol,2009,6(2):72-73.

2AugustinS,AltamiranoJ,GonzálezA,etal.Effectivenessofcombinedpharmacologicandligationtherapyinhigh-riskpatientswithacuteesophagealvaricealbleeding[J].AmJGastroenterol,2011,106(10):1787-1795.

3 周建生,張會青.門靜脈高壓癥患者的外科治療分析[J].中國醫藥導報,2011,8(5):156-157.

4 劉殿剛,陳晶,王宇.血管活性物質在肝硬化門脈高壓癥中的研究[J].胃腸病學和肝病學雜志,2011,20(2):103-106.

5Garcia-TsaoG,BoschJ.Managementofvaricesandvaricealhemorrhageincirrhosis[J].NEnglJMed,2010,362(9):823-832.

6BurroughsAK,TriantosCK.Predictingfailuretocontrolbleedingandmortalityinacutevaricealbleeding[J].JHepatol,2008,48(2):185-188.

7Ruiz-Del-ArbolL,UrmanJ,FernandezJ,etal.Systemic,renal,andhepatichemodynamicderangementincirrhoticpatientswithspontaneousbacterialperitonitis[J].Hepatology,2003,38(5):1210-1218.

8MerliM,NicoliniG,AngeloniS,etal.Incidenceandnaturalhistoryofsmallesophagealvaricesincirrhoticpatients[J].Hepatol,2003,38(3):266-272.

9 中華醫學會消化內鏡學分會食管胃靜脈曲張學組.消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案(2009年)[J].中國繼續醫學教育,2010,27(6):21-26.

10CarbonellN,PauwelsA,SerfatyL,etal.Improvedsurvivalaftervaricealbleedinginpatientswithcirrhosisoverthepasttwodecades[J].Hepatology,2004,40(3):652-659.

11StiegmanGV,GoffJS,SunJH,etal.Techniqueandearlyclinicalresultsofendoscopicvaricealligation(EVL)[J].SurgEndosc,1989,3(2):73-78.

12 莊辛福,張寶東,程文芳.套扎與硬化對肝硬化食管靜脈曲張療效的Meta分析[J].胃腸病學和肝病學雜志,2013,22(4):375-379.

13CipolettaL,BiancoM,RotondanoG,etal.Argonplasmacoagulationpreventsvaricealrecurrenceafterbandligationofesophagealvarices:preliminaryresultsofaprospectiverandomizedtrial[J].GastrointestEndosc,2002,56(4):467-471.

14 陳杰,賈繼東.美國肝病學會2007年食管胃底靜脈曲張及出血的防治指南要點[J].胃腸病學和肝病學雜志,2007,16(6):505-506.

15DeFranchisR.EvolvingconsensusinportalhypertensionreportoftheBavenoIVconsensusworkshoponmethodologyofdiagnosisandtherapyinportalhypertension[J].JHepatol,2005,43(1):167-176.

16 令狐恩強,馮佳.組織粘合劑在食管胃靜脈曲張內鏡治療中的應用[J].中華消化內鏡雜志,2008,25(2):59-60.

17 小原滕敏.靜脈瘤緊急止血法[J].消化器內視鏡,2005,17(11):1937-1942.

18 馮秀雪,令狐恩強,王向東,等.氬離子凝固術在LeD0.3Rf0分型的靜脈曲張中的治療應用[J/CD].中華腔鏡外科雜志:電子版,2011,4(5):383-386.

19HarrasF,ShetaES,ShehataM,etal.EndoscopicbandligationplusArgonplasmacoagulationversusscleroligationforeradicationofesophagealvarices[J].JGastroenterolHepatol,2010,25(6):1058-1065.

20YolS,BelviranliM,ToprakS,etal.Endoscopicclippingversusbandligationinthemanagementofbleedingesophagealvarices[J].SurgEndosc,2003,17(1):38-42.

21 李宏宇,郭曉鐘,趙佳鈞,等.急診內鏡下套扎與硬化治療食管靜脈曲張破裂出血的比較[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(10):1072-1074.

22AvgerinosA,ArmonisA,StefanidisG,etal.Sustainedriseofportalpressureaftersclerotherapy,butnotbandligation,inacutevaricealbleedingincirrhosis[J].Hepatology,2004,39(6):1623-1630.

23BanaresR,AlbillosA,RinconD,etal.Endoscopictreatmentversusendoscopicpluspharmacologictreatmentforacutevaricealbleeding:Ameta-analysis[J].Hepatology,2002,35(3):609-615.

24AugustinS,GonzálezA,GenescàJ.Acuteesophagealvaricealbleeding:Currentstrategiesandnewperspectives[J].WorldJHepatol,2010,2(7):261-274.

25García-PagánJC,ReverterE,AbraldesJG,etal.Acutevaricealbleeding[J].SeminRespirCritCareMed,2012,33(1):46-54.

26ZargarSA,JavidG,KhanBA,etal.Endoscopicligationvs.sclerotherapyinadultswithextrahepticportalvenousobstruction:aprospectiverandomizedstudy[J].GastrointestEndosc,2005,61(1):58-66.

27KurtM,OnalIK,IbisM,etal.Splenicinfarction:rarecomplicationofN-butyl-2-cyanoacrylateinjectionforgastricvarices[J].DigestiveEndoscopy,2010,22(1):74-75.

28 程思根,羅志剛,張帆.三種方法在肝硬化EVB一級預防中的對比研究[J].中國當代醫藥,2010,17(4):165-166.

29Pérez-AyusoRM,ValderramaS,EspinozaM,etal.Endoscopicbandligationversuspropranololfortheprimaryprophylaxisofvaricealbleedingincirrhoticpatientswithhighriskesophagealvarices[J].AnnHepatol,2010,9(1):15-22.

30TriantosC,KalafateliM.Primarypreventionofbleedingfromesophagealvaricesinpatientswithlivercirrhosis[J].WorldJHepatol,2014,6(6):363-369.

31KhurramBari,GuadalupeGarcia-Tsao.Treatmentofportalhypertension[J].WorldJGastroenterol，2012,18(11):1166-1175.

32 劉文娜，戴光榮，寧濤.B型超聲無創性指標在食管靜脈曲張及其破裂出血中的診斷價值[J].疑難病雜志，2013，12(11):855-858.

33 楊紅偉，阿不列子.奧曲肽配合垂體后葉素治療食管靜脈曲張破裂出血[J].臨床誤診誤治，2009，22(7):78-79.

34 薛美，吳志強，黃成龍.奧曲肽聯合硬化劑治療食管靜脈曲張破裂出血的臨床觀察[J].疑難病雜志，2010，9(5):374-375.

35GonzalezR,ZamoraJ,ArgonzJ,etal.Comparativestudybetweennadololand5-isosorbidemononitratevs.endoscopicbandligationplussclerotherapyinthepreventionofvaricealrebleedingincirrhoticpatients:arandomizedcontrolledtrial[J].AlimentPharmacolTher,2006,24(4):601-611.

36 程文芳,凌亭生,施瑞華,等.心得安單純或聯合使用在二級預防食管靜脈曲張出血中的療效比較[J].中華消化內鏡雜志,2011,28(6):313-315.

37 王敏,孔德潤.探討影響食管靜脈曲張破裂出血內鏡療法預后的相關因素[J].安徽醫藥,2013,17(1):48-51.

38 陳偉娟,陳紅先,劉金蘭,等.C-反應蛋白(CRP)與食管靜脈曲張套扎術后再出血的相關危險分析[J].中國醫藥指南,2013,11(11):78.

716000 延安大學附屬醫院消化內科

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