七氟烷在心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展

劉平華 綜述，李婷婷 審校

（西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院 1．麻醉科；2．臨床藥學(xué)部，云南 景洪 666100）

七氟烷又名七氟醚、七氟異丙甲醚，是一種新型鹵族吸入麻醉藥，其血/氣分配系數(shù)低，心血管抑制反應(yīng)輕，且消除較快。臨床使用具有誘導(dǎo)起效快、麻醉深度易調(diào)控、蘇醒快等優(yōu)點(diǎn)。1999年，發(fā)表在Circulation[1]雜志上的一篇文章首次報(bào)道了吸入麻醉藥異氟烷在冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)中表現(xiàn)出心臟保護(hù)特性，降低手術(shù)后肌鈣蛋白（cTn）和肌酸激酶同工酶（CKMB）的釋放。不久，Cochrane圖書館中的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[2]證實(shí)，與異氟烷相比，使用七氟烷麻醉的心臟瓣膜置換患者術(shù)后心率及心臟指數(shù)的降低幅度更小，可能具有更好的血流動(dòng)力學(xué)特征，但由于該實(shí)驗(yàn)樣本量（N=27）過小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，一系列考察七氟烷用于各類手術(shù)麻醉時(shí)心臟保護(hù)功能的臨床研究證據(jù)陸續(xù)問世。

一、七氟烷的心臟保護(hù)效果證據(jù)

1、心肌標(biāo)記物 肌鈣蛋白（cTn）具有較好的心肌特異性和靈敏度，心肌損傷后4～6h血液中心肌肌鈣蛋白開始升高，可持續(xù)6～10d，一般被認(rèn)為已超出CKMB，成為目前評(píng)價(jià)心肌受損程度最好的標(biāo)記物。大量的RCT及薈萃分析均顯示，與傳統(tǒng)的全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）藥物或其它吸入性麻醉藥物相比，七氟烷能顯著降低多種類型心臟手術(shù)患者術(shù)后cTn峰值及不同時(shí)間點(diǎn)cTn值[3-7]。但其對(duì)非心臟手術(shù)是否具有心臟保護(hù)作用目前尚有爭議。一項(xiàng)80例冠心病患者參與的RCT顯示，七氟烷無論單用或聯(lián)合硬膜外麻醉，在非心臟手術(shù)中，其cTnI值均低于異丙酚組，表現(xiàn)出良好的心臟保護(hù)效果[8]。另一項(xiàng)RCT以擬行外周血管手術(shù)的126例CAD患者為研究對(duì)象，考察了七氟烷和異丙酚對(duì)術(shù)后cTnI的影響，得出了相似的結(jié)論[9]。幾乎同期，Zangrillo等開展了一項(xiàng)類似的RCT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟烷對(duì)非心臟手術(shù)患者cTnI的影響并不優(yōu)于TIVA[10]。有必要開展大規(guī)模的臨床研究對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

2、術(shù)后心臟缺血、心肌梗死及總死亡率 心肌缺血多表現(xiàn)為心電圖ST段壓低，近期的一項(xiàng)RCT結(jié)果發(fā)現(xiàn)，七氟烷組ST段壓低的時(shí)間和強(qiáng)度均較異丙酚組輕微[9]。2009年的一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)，與異丙酚相比，使用七氟烷麻醉得患者術(shù)后心臟缺血發(fā)生率顯著降低[3]。

2007年，JOURNAL OF CARDIOTHORACIC ANDVASCULAR ANESTHESIA刊載了一個(gè)多中心的大型RCT（3中心共10 535名患者），旨在比較異丙酚和七氟烷的心臟效果，結(jié)果顯示七氟烷組（2.84%）患者心臟術(shù)后30d死亡率低于異丙酚組（3.30%），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，2組患者術(shù)后心肌梗死的發(fā)生率亦無明顯差異（七氟烷組VS異丙酚組=7.76%VSP7.47%）[11]。令人遺憾的是，如此大規(guī)模的RCT術(shù)后觀察時(shí)間似乎太短，僅30d，這可能是該研究未觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)果的重要原因。同年，一項(xiàng)匯集22個(gè)RCT的薈萃分析結(jié)果顯示吸入性麻醉藥（包括七氟烷和異氟烷）能降低術(shù)后心肌梗死發(fā)生率及總死亡率，與全憑靜脈麻醉相比差異有顯著性意義[4]。2年后，De Hert等開展了一項(xiàng)RCT比較體外循環(huán)時(shí)使用不同麻醉藥物對(duì)患者術(shù)后死亡率的影響，共414例冠脈手術(shù)患者參與，結(jié)果顯示，術(shù)中使用地氟烷、七氟烷或全憑靜脈麻醉藥物患者術(shù)后1年死亡率分別為6.7%，3.3%，12.3%[12]。隨后的一項(xiàng)大型縱向研究（涉及意大利64個(gè)研究中心共34 310例患者）再次證實(shí)了七氟烷可顯著降低術(shù)后死亡率[13]。但并非所有的類似研究結(jié)果都一致，最近的一項(xiàng)匯集了20個(gè)RCT，1912例患者的薈萃分析顯示，對(duì)于冠脈移植術(shù)患者，七氟烷在術(shù)后心肌梗死發(fā)生率及最終病死率方面并未顯示出明顯優(yōu)勢[5]。

3、術(shù)后心功能

患者術(shù)后心臟功能也是此類臨床研究需考慮的重要指標(biāo)。近年，2個(gè)RCT先后證實(shí)了與異丙酚[14]或地氟烷[15]相比，七氟烷能更好的使手術(shù)前后心功能保持平穩(wěn)。心律失常是患者術(shù)后心功能減退的重要原因，有研究比較了使用七氟烷或地氟烷麻醉的患者術(shù)后心律失常的發(fā)生情況：兩組各20例冠脈移植手術(shù)患者，七氟烷組術(shù)后僅1例患者出現(xiàn)心房纖顫，而地氟烷組出現(xiàn)了5例室上性心動(dòng)過速和5例心房纖顫患者[16]。

二、七氟烷的心臟保護(hù)機(jī)制

一般認(rèn)為七氟烷的心臟保護(hù)機(jī)制與抑制心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)。心臟缺血-再灌注損傷是指心肌缺血后在一定的條件下恢復(fù)血液灌流，組織器官的損傷并未減輕反而加重的現(xiàn)象。其機(jī)制十分復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、鈣超載、能量代謝障礙及氧化應(yīng)激等，且這些因素并不是完全獨(dú)立，而是相互影響、密切聯(lián)系的。既往眾多的整體動(dòng)物及離體器官研究均證實(shí)七氟烷可調(diào)節(jié)缺血-再灌注損傷中的某些關(guān)鍵性物質(zhì)，如減少鈣離子超載[17]、激活線粒體ATP敏感性鉀通道[18]、通過活性氧調(diào)節(jié)蛋白激酶活性[19]以及通過抑制MPTP開放改變線粒體膜通透性等[20]，最終減弱缺血-再灌注損傷，使手術(shù)前后心臟血流動(dòng)力學(xué)特征保持平穩(wěn)[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)七氟烷不僅可以消除再灌注誘導(dǎo)的心律失常[22]，甚至可以將再灌注誘導(dǎo)的室性纖顫轉(zhuǎn)為正常心律[23]。

冠狀動(dòng)脈手術(shù)患者有時(shí)需進(jìn)行急性等容血液稀釋（Acute normovolemic hemodilution,ANH）。等容血液稀釋療法指采用急性放血，同時(shí)輸入血液稀釋劑（晶體液和膠體液）或?qū)⒀悍蛛x，血漿再自體回輸、以保持原有的血容量，降低紅細(xì)胞壓積（Hct），達(dá)到降低血液粘度、改善微循環(huán)以增加重要器官血流量的目的。臨床ANH治療常導(dǎo)致心臟抑制，其機(jī)制可能與心肌缺血所致心臟損傷有關(guān)。為了探明七氟烷是否能減輕這種損傷，有研究將40例冠脈手術(shù)患者隨機(jī)分入七氟烷或咪達(dá)唑侖組，結(jié)果顯示，七氟烷組ANH治療后體循環(huán)阻力僅輕微改變，心輸出量亦無明顯改變，而咪達(dá)唑侖組體循環(huán)阻力及心輸出量改變顯著[24]。

此外，七氟烷還通過一些其它的機(jī)制實(shí)現(xiàn)其心臟保護(hù)效果：迷走神經(jīng)活性決定心率的變化，七氟烷通過抑制迷走神經(jīng)活性保持手術(shù)中心率的平穩(wěn)[25]；NO是一種內(nèi)源性心臟保護(hù)因子，臨床研究顯示與異氟烷或異丙酚相比，七氟烷明顯增加NO的生成量[26]。

三、影響七氟烷心臟保護(hù)效果的因素

1、七氟烷的使用時(shí)間及方式 研究發(fā)現(xiàn)僅術(shù)前短時(shí)間吸入七氟烷進(jìn)行預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌標(biāo)記物影響不顯著[27]，而與手術(shù)前較長時(shí)間持續(xù)吸入一次相比，術(shù)前分多次間斷吸入七氟烷可能具有更好的心臟保護(hù)效果[28]。另一研究使用七氟烷或異丙酚對(duì)100例冠脈移植術(shù)患者進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)靜2h，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12h 2組間肌鈣蛋白無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[29]。也就是說，術(shù)前或術(shù)后短時(shí)間使用七氟烷可能提供的心臟保護(hù)效果有限。

2、七氟烷的濃度 一項(xiàng)雙中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究考察了1MAC七氟烷對(duì)心臟的保護(hù)作用，72名冠脈移植術(shù)患者隨機(jī)分入七氟烷組和對(duì)照組，七氟烷組患者在建立心肺旁路前吸入七氟烷15min，隨后洗脫15min，對(duì)照組未吸入七氟烷，結(jié)果顯示2組心肌標(biāo)記物無明顯差異[30]。研究者認(rèn)為七氟烷未表現(xiàn)出心臟保護(hù)效果可能與其使用濃度偏低有關(guān)，但該研究僅術(shù)前吸入七氟烷15min，亦不能排除七氟烷使用時(shí)間過短造成的影響。

3、心臟手術(shù)類型 當(dāng)前探討七氟烷的心臟保護(hù)效果的研究，50%以上受試者為接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，七氟烷用于其他類型心臟手術(shù)麻醉的報(bào)道相對(duì)較少。Cromheecke等報(bào)道，與全憑靜脈麻醉相比，七氟烷顯著降低主動(dòng)脈瓣手術(shù)患者術(shù)后cTn峰值[7]；而以二尖瓣手術(shù)患者為研究對(duì)象，比較七氟烷與異丙酚心臟效果的RCT顯示，兩組（各50例）cTn峰值及平均值均無明顯差異[31]。該研究還觀察了患者術(shù)后1年內(nèi)生存情況：異丙酚組1例死于心肌梗死、1例死于低心輸出量綜合征；七氟烷組1例死于心肌梗死，因例數(shù)過少無法判斷2組總死亡率是否有顯著性差異。七氟烷應(yīng)用于不同的手術(shù)類型可能表現(xiàn)出不同的心臟保護(hù)效果，這種不一致可能與其保護(hù)機(jī)制相關(guān)。目前一般認(rèn)為其保護(hù)機(jī)制與抑制心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)，而為心臟提供血供的冠狀動(dòng)脈是主動(dòng)脈的分支，顯然與二尖瓣相比，主動(dòng)脈瓣手術(shù)對(duì)心臟本身血供的影響更大。2008年在某大學(xué)校醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)考察了七氟烷用于心臟支架手術(shù)的效果，七氟烷組16例患者，對(duì)照組（空氣/氧氣混合物）14例，檢測指標(biāo)為肌鈣蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組肌鈣蛋白水平位于檢測限以上的患者分別為10例和6例，無顯著性差異[32]。之后未見七氟烷用于心臟介入手術(shù)的相關(guān)報(bào)道。該研究因樣本量小，檢測指標(biāo)單一，有必要開展更大規(guī)模的RCT對(duì)其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

4、研究人群特征 目前大多數(shù)研究納入對(duì)象為擬行同一類手術(shù)的患者，未考慮其它合并疾病及基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度，但不同特征的患者人群因?qū)θ毖趸驊?yīng)激的耐受能力不同，對(duì)七氟烷的反應(yīng)可能不一致。有一大規(guī)模研究在比較七氟烷和異丙酚的心臟效果時(shí)，將受試者做了一個(gè)有預(yù)適應(yīng)和無預(yù)適應(yīng)的區(qū)分，有預(yù)適應(yīng)受試者包括不穩(wěn)定型心絞痛以及新近發(fā)生心梗的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有預(yù)適應(yīng)的患者兩組無差異，而無預(yù)適應(yīng)患者七氟烷組術(shù)后死亡率更低（2.28%，3.14%P=0.015）；對(duì)心律失常的觀察發(fā)現(xiàn)，七氟烷組房顫的發(fā)生率較異丙酚組高（28.75%，24.87%，P＜0.001），而異丙酚組其它各類心律失常的發(fā)生率均較七氟烷組高[11]。

已報(bào)告的研究對(duì)象大多為行單一手術(shù)，排除合并其它畸形、感染或經(jīng)過急診手術(shù)處理的患者，而多部位或復(fù)雜的心臟手術(shù)患者具有更高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前一項(xiàng)RCT正在意大利的4個(gè)研究中心同時(shí)進(jìn)行，旨在考察七氟烷對(duì)瓣膜聯(lián)合冠脈手術(shù)的高?；颊叩男呐K保護(hù)效果，擬納入200例患者，隨機(jī)分入七氟烷或異丙酚組，檢測心臟保護(hù)的多個(gè)中間及終點(diǎn)指標(biāo)，這是首次檢測七氟烷對(duì)高危患者心臟保護(hù)功能的多中心臨床RCT[32]。

此外，Sarkar等人以45例左心室舒張功能受損患者為研究對(duì)象，考察了不同吸入性麻醉藥對(duì)左心室舒張功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟烷、地氟烷、異氟烷均能降低心臟后負(fù)荷[33]。遺憾的是，該研究未設(shè)立全憑靜脈麻醉藥物對(duì)照組，檢測的指標(biāo)也較單一。

四、總結(jié)

迄今為止，大部分臨床隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析均顯示，與傳統(tǒng)的全憑靜脈麻醉或其它吸入麻醉藥物相比，七氟烷能有效減少心肌損傷標(biāo)記物的釋放，降低術(shù)后心肌缺血、心律失常及心肌梗死的發(fā)生率，并降低術(shù)后總死亡率，其心臟保護(hù)機(jī)制主要涉及抑制心肌缺血-再灌注損傷。針對(duì)具體手術(shù)類型或特殊患者人群研究七氟烷的心臟保護(hù)作用的部分RCT存在一些不一致的結(jié)論，需要更大規(guī)模、設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，如七氟烷對(duì)有心臟疾病患者的非心臟手術(shù)是否具有保護(hù)效果，對(duì)心臟介入手術(shù)患者是否具有保護(hù)效果等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析時(shí)，除了研究樣本量，還應(yīng)考慮七氟烷的濃度、應(yīng)用時(shí)間及方式、手術(shù)類別及患者特征等因素?？偟膩碚f，目前大量的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)表明，吸入性麻醉藥物七氟烷可能具有較好的心臟保護(hù)特性。

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