不同性別對腹部手術全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動力學影響研究

侯麗紅，呂克重

（遼寧醫學院附屬第三醫院1.手術室，2.麻醉科，遼寧 錦州 121000）

不同性別對腹部手術全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動力學影響研究

侯麗紅1，呂克重2

（遼寧醫學院附屬第三醫院1.手術室，2.麻醉科，遼寧 錦州 121000）

目的探討不同性別對腹部手術全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥動學影響。方法選擇2012年5月-2013年5月來該院就診并實施腹部全身麻醉手術患者36例，按照不同性別將其分為男性組和女性組，每組各18例。兩組患者均采用靜吸復合麻醉，分別于注射丙泊酚后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240、360和720 min時抽取3 ml靜脈血，血漿丙泊酚濃度使用高效液相色譜-熒光檢測法測定，并以上述時間點為時間軸繪制血藥濃度-時間曲線，分別計算兩組患者藥代動力學參數。結果兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術全身麻醉患者在10 min以內的各個時間點的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。10 min以后的各個時間點兩組患者的血藥濃度差異無統計學意義；女性組中央式分布容積（Vc）和清除率（CL）顯著高于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動力學參數組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論對全麻患者靜脈注射丙泊酚后，女性患者在各個時間點采集的血藥濃度均低于男性患者，中央式分布容積（Vc）和清除率（CL）女性患者顯著高于男性，表明不同性別對腹部手術全麻病人單次靜脈注射丙泊酚的藥代動力學有明顯的影響。

性別；丙泊酚；藥代動力學

丙泊酚是目前麻醉誘導、麻醉維持中常見的靜脈全身麻醉藥物，因其起效迅速、患者蘇醒完全而迅速，并且在持續輸注后無蓄積現象，另外丙泊酚也常以鎮靜劑的方式廣泛用于手術后以及重癥加強護理病房患者[1]。已有研究表明，患者的種族、年齡、肥胖等因素都可影響丙泊酚藥動學特征[2-3]。近年來，因分子生物學及生物化學的快速發展，以及有更先進的設備對動物實驗多方面的研究，現已有研究表明，藥物的藥動學是影響藥物的毒理學和藥效學的重要因素，而不同性別對許多藥物的動力學有著一定的影響作用[4]，因此，在臨床使用藥物的過程中，為了能夠提高藥物的有效性和安全性因充分重視性別差異。本研究旨在觀察不同性別對腹部手術全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動學影響，為臨床上麻醉藥物的合理用藥提供參考。現報告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年5月-2013年5月來遼寧醫學院附屬第三醫院就診并實施腹部全身麻醉手術患者36例。按性別分為男性組和女性組，每組各18例。兩組患者術前常規檢查血常規、肝功能、腎功能以及電解質均未見異常，肝功能各項指標見表1。男性組ASAⅠ、Ⅱ級，其中胃癌根治術11例，結腸癌7例，年齡41～60歲，平均（53.2±5.1）歲，平均體重（58.9± 10.2）kg，平均手術時間（3.7±0.2）h，出血量（277.8± 63.4）ml，輸液量（2859±457）ml，丙泊酚用量（116.4± 21.4）mg；女性組ASAⅠ、Ⅱ級，其中胃癌根治術13例，結腸癌5例，年齡40～62歲，平均（54.4±4.9）歲，平均體重（60.1±9.4）kg，平均手術時間（3.6± 0.1）h，出血量（289.3±71.6）ml，輸液量（2883±461）ml，丙泊酚用量（108.8±20.7）mg，兩組患者在年齡、體重、肝功能各項指標、手術時間、出血量、輸液量、丙泊酚用量及手術類型等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意，并與患者簽署知情同意書。

1.2麻醉方法

兩組患者均在麻醉前30 min肌內注射0.5 mg阿托品（廣東遠大藥業有限公司，產品批號：111206），進入手術室后均開放靜脈通路，在局部麻醉下行鎖骨下方靜脈穿刺置管以便術中采集血樣和術中輸液使用。兩組患者均采用靜吸復合麻醉，在麻醉誘導前先輸注10～12 ml/kg復方氯化鈉注射液（延邊大學草仙藥業有限公司，產品批號：110425），確保充分的吸氧去氮后再進行麻醉誘導，在20 s內恒速靜脈推注2 mg/kg的丙泊酚（四川國瑞藥業有限責任公司，產品批號：100919），60 s內恒速靜脈推注1.5μg/kg的瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，產品批號：10930），1.5 mg/kg氯化琥珀膽堿（上海旭東海普藥業有限公司，產品批號：101102）后，給予患者經口氣管插管并機械通氣，術中吸入1%～2%異氟醚和氧氣（N2O∶O2=1∶1），靜脈持續輸注0.2～0.3μg/kg瑞芬太尼進行麻醉維持，手術期間確保患者生命體征的平穩而根據麻醉深淺調整維持劑量。

1.3血樣采集及藥代動力學參數

分別在注射丙泊酚前及注射后的1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360和720 min時抽取3 ml靜脈血，并使用高效液相色譜-熒光檢測法測定患者血漿丙泊酚濃度[5-6]，高效液相色譜儀購自日本Shimadzu公司，泊酚對照品購自英國Astra Zeneca公司，純度為99.9%，1 g/mg。血藥濃度測定方法：取1 ml待測肝素抗凝血漿置于試管中，加入100μl內標物（即100 mg/L麝香草酚標準儲備液）、pH 6.0、0.1 mol/L磷酸二氫鉀緩沖溶液100μl，搖勻后加入環己烷有機溶劑5 ml，混合3 min后置于低溫離心機中離心20 min，取上層于尖底試管中使用N2吹干，加入100μl流動相（乙腈∶水=70∶30）溶解，并取20μl分析。將所得的丙泊酚血藥濃度-時間數據采用3p97動力學軟件進行處理，繪制出血藥濃度-時間曲線，并且計算出藥代動力學參數[7]：①快速分布半衰期（t1/2∏）；②緩慢分布半衰期（t1/2α）；③消除半衰期（t1/2β）；④中央室分布容積（the central volume of distribution，Vc）；⑤清除率（clearance rate，CL）；⑥消除速率常數（K10、K12、K13、K21、K31），并計算血藥濃度-時間曲線下的面積（AUC0→t）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，結果取t檢驗，計數資料用百分率表示，結果用χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化對比

兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術全身麻醉病患者在10 min以內的各個時間點的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05）。10 min以后的各個時間點兩組患者的血藥濃度差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者肝功能各項指標比較（±s）

表1 兩組患者肝功能各項指標比較（±s）

組別總蛋白/（g/L）總紅膽素/（μmol/L）男性組73.6±4.244.7±4.531.8±5.624.7±8.229.1±8.35.7±1.463.8±8.214.6±3.5女性組74.1±4.143.5±4.932.1±5.323.9±7.721.8±12.95.6±1.759.3±9.412.4±3.2 t值0.3610.7650.1650.3022.0190.1931.511.968 P值0.6720.1450.8190.7080.082＞0.050.0750.057白蛋白/（g/L）球蛋白/（g/L）谷草轉氨酶/（u/L）谷丙轉氨酶/（u/L）尿素氮/（mmol/L）血肌酐/（μmol/L）

表2 兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化比較（μg/ml±s）

表2 兩組患者注射丙泊酚后血藥濃度變化比較（μg/ml±s）

組別1234給藥后各時間點/min 5 10153045男性組9.95±1.375.27±0.613.83±0.332.78±0.251.67±0.231.24±0.170.84±0.120.63±0.190.45±0.12女性組8.55±1.324.66±0.473.34±0.372.41±0.231.51±0.161.02±0.120.78±0.110.55±0.170.38±0.10 t值3.1223.3614.1934.6212.4234.4861.5641.3302.221 P值0.0050.0030.0000.0000.0410.0000.0700.0910.062組別給藥后各時間點/min 6090120180240360720男性組0.33±0.050.27±0.050.20±0.040.13±0.040.09±0.030.07±0.020.05±0.02女性組0.30±0.070.25±0.040.19±0.040.12±0.030.08±0.020.08±0.020.05±0.02 t值1.9011.3250.7500.8491.1771.5000.000 P值0.0580.0980.1480.1020.1580.0820.992

2.2兩組患者主要藥代動力學參數對比

靜脈注射丙泊酚的兩組患者血藥濃度-時間曲線符合三房室開放模型，兩組患者均按照三房室開放模型求得其主要藥代動力學參數。研究顯示，女性組丙泊酚的Vc和CL顯著高于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動力學參數組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者主要藥代動力學參數比較（±s）

表3 兩組患者主要藥代動力學參數比較（±s）

組別t1/2∏/mint1/2α/mint1/2β/minVc/（L/kg）CL/[ml/（kg·min）]K10/min男性組1.62±0.4721.05±4.53278.00±139.000.19±0.0215.75±3.860.09±0.02女性組1.71±0.6323.38±5.12266.00±147.000.25±0.0218.44±4.150.10±0.02 t值0.4861.4460.2529.0002.0141.984 P值0.5190.0920.7130.0000.0470.056組別K21/minK31/minAUC0→t/[μg/（min·ml）]男性組0.12±0.030.01±0.02178.70±15.20女性組0.11±0.030.01±0.01170.60±19.40 t值1.0000.6031.394 P值0.2670.4890.108 K12/minK13/min 0.27±0.040.10±0.02 0.29±0.080.10±0.03 0.9490.635 0.2830.461

3 討論

丙泊酚因其靜脈注射后可以快速產生可靠睡眠，蘇醒平穩且快速，患者醒后沒有產生宿醉感，不會產生肌肉不自主運動，無咳嗽和呃逆等特點，并且其效率優于一般鎮靜催眠藥物而被廣泛用于臨床靜脈全身麻醉及手術后鎮靜、重癥加強護理病房患者鎮靜[8-9]。目前，已有相關研究報道，在給患者注射同等劑量的丙泊酚時，女性患者的蘇醒時間顯著短于男性患者，研究結果提示丙泊酚在藥效學和藥動學方面因患者性別的不同而產生差異[10-11]。本研究通過給不同性別患者單次靜脈注射丙泊酚觀察其藥代動力學的變化，為臨床麻醉安全用藥提供理論依據。

本研究主要采用給予患者單次靜脈恒速推注2 mg/kg丙泊酚誘導，并以吸入1%～2%異氟醚和氧氣（N2O∶O2=1∶1）麻醉維持，鎮痛藥采用不經肝臟代謝的瑞芬太尼以降低復合用藥對丙泊酚藥代動力學影響因素。為保證實驗數據的真實可靠，本研究由實驗室專業的技術人員嚴格按照規范操作，使用高效液相-熒光檢測法測定丙泊酚的血藥濃度。為確保被測試患者各個抽血時間點樣本的可檢測性，本研究的最低檢測限為10 ng/ml。

本研究結果顯示，當丙泊酚靜脈注射之后，兩組患者血藥濃度均快速下降，但女性組腹部手術全身麻醉患者在10 min以內的各個時間點的血藥濃度均顯著低于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05），并且在10 min時，女性患者的血藥濃度已下降趨于1μg/ml。10 min以后的各個時間點兩組患者的血藥濃度差異無統計學意義（P＞0.05）；研究結果提示，當靜脈注射同等劑量的丙泊酚后女性患者的蘇醒時間短于男性患者，因此，為了在手術時能夠達到相同的麻醉深度，丙泊酚的注射量在女性患者中顯然要多于男性患者。結果顯示靜脈注射丙泊酚之后女性組的Vc和CL均顯著高于男性組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的其他藥代動力學參數組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），這主要是因為隨年齡的增長，使得女性體內的脂肪含量高于男性，其男性體內脂肪組織增加約為18%～36%，而女性體內脂肪組織增加約為33%～48%，藥物在機體分布范圍因不同性別而產生差異，也正因為是男女脂肪含量構成比所決定的，由于丙泊酚在女性患者的分布容積增加而導致肝臟、腎臟、肺以及腸的清除率也隨之增加。

綜上所述，對全身麻醉患者靜脈注射丙泊酚后，女性患者在各個時間點采集的血藥濃度均低于男性患者，Vc和CL女性患者顯著高于男性，表明不同性別對腹部手術全身麻醉患者單次靜脈注射丙泊酚的藥代動力學有明顯的影響。

[1]曹勤,姚瑤,葛衛紅.丙泊酚群體藥動學研究與臨床個體化給藥[J].醫學導報,2012,31(12):1604-1606.

[2]孫虎,王偉,徐志新.漢族和哈薩克族靶控輸注丙泊酚濃度差異的觀察[J].臨床麻醉學雜志,2011,27(3):225-227.

[3]INQRANDE J,BRODSKY JB,LEMMEND HJ.Lean body weight scalar for teanesthetic induction dose of propofol in morbidly obese subject[J].Anesth Analg,2011,113(1):57-62.

[4]DURENDIC-BRENESEL M,MIMICA-DUKIC N,PILIJA V,et al.Gender-related differences in the pharmacokinetics of opiates [J].Forensic SciInt,2010,194(1/2/3):28-33.

[5]楊萬超,耿英杰,張藝楠,等.高效液相色譜法測定人血漿丙泊酚和利多卡因濃度[J].哈爾濱醫科大學學報,2011,45(3):240-242.

[6]宋宏宇,唐麗琴,胡世林,等.HPLC法測定人血漿中丙泊酚濃度[J].中國藥師,2013,16(7):993-995.

[7]楊柳,陽國平,黃潔,等.丙泊酚注射液在健康志愿者中的藥代動力學與藥效學[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(6):136-137,150. [8]顧玲芬,宋小珍.丙泊酚自身復合誘導及其與咪達唑侖復合誘導效果比較[J].中國藥業,2012,21(23):43-44.

[9]姚倚.咪唑安定聯合丙泊酚在婦科手術中鎮靜中的應用及護理[J].中國藥業,2011,20(3):66.

[10]BIGOS KL,POLLOCK BG,STANKEVICH BA,et al.Sex difference in the pharma-cokinetics and pharmacodynamics of an tidepressants:an updated review[J].Gend Med,2009,6(4):522-543.

[11]馬民玉,張景亮,李世英.患者性別因素對丙泊酚藥代動力學的影響[J].中華麻醉學雜志,2013,33(11):1333-1335.

（張蕾 編輯）

Impact of gender on pharmacokinetics of propofol at single intravenous injection for general anesthesia of abdominal surgery patients

Li－hong HOU1,Ke－chong LYU2
(1.Department of Operating Room,2.Department of Anesthesiology,the Third Affiliated Hospital,Liaoning Medical University,Jinzhou,Liaoning 121000,P.R.China)

【Objective】To explore the impact of different gender on pharmacokinetics of propofol at intravenous injection for anesthesia of abdominal surgery patients.【Methods】A total of 36 patients who were treated with abdominal surgery under general anesthesia from May 2012 to May 2013 in our hospital were selected.According to different gender they were divided into male and female groups with 18 cases in each group.The patients in each group had intravenous inhalation anesthesia.Venous blood samples(3 ml)were taken at 1,2,3,4,5,10,15,30,45,60,90,120,150,180,240,360 and 720 mins after injection of propofol.Plasma propofol concentration was measured using high performance liquid chromatography－fluorescence detection method and the plasma concentration－time curve was drawn.The pharmacokinetic parameters of both groups were calculated.【Results】In both groups,blood drug concentration decreased rapidly,while the blood concentration of propofol at each time point within 10 min in the female group was significantly lower than that in the male group(P＜0.05).There were no significant differences in blood drug concentrations at various time points after 10 min between both groups.The central volume of distribution of propofol (Vc)and clearance rate(CL)in the female group were significantly higher than those in the male group with

gender;propofol;pharmacokinetics

R473.6

B

1005-8982（2015）24-0089-04

2015-03-17

statistically significant differences(P＜0.05).There were no statistically significant differences in other pharmacokinetic parameters between both groups(P＞0.05).【Conclusions】Different sex has significant impact on pharmacokinetics of single intravenous propofol injection for general anesthesia in patient receiving abdominal surgery.