CA125 CA199 HE4及ROMA指數對卵巢癌預后預測價值

周建平, 宋曉龍, 李玉芳, 楊 茹, 馬少君

(陜西省人民醫院, 陜西 西安 710068)

多數卵巢癌患者在確診時已處于晚期，預后極差。有數據顯示，卵巢癌的致死率已經成為女性惡性腫瘤疾病首位，且五年的生存率不足30%[1]。目前，國內外均已經證實通過檢測糖類抗原125(Carbohydrate Antigen 125，CA125)、糖類抗原199(Carbohydrate Antigen199，CA199)、人附睪蛋白4(Human Epididymisprotein4，HE4)和卵巢癌風險評估模型(Risk Of Ovarian Malignancy Algorith，ROMA)水平可有效診斷卵巢癌，有利于及早給予必要的治療方案以改善預后[2,3]。為有效預測卵巢癌患者的預后，不少學者關注于CA125和HE4水平與卵巢癌預后情況之間關系的研究，并認為通過觀察CA125和HE4水平可有效預測患者的預后情況[4]。而CA199對于卵巢惡性腫瘤具有較高的敏感性，是鑒別卵巢良惡性腫瘤的重要指標。ROMA指數已被證實能有效辨別卵巢腫瘤的性質，為臨床給予合適的治療方案提供了重要依據。但臨床上關于HE4和ROMA指數預測卵巢癌患者預后情況的相關性研究較少，為進一步證實CA125、CA199、HE4和ROMA指數對卵巢癌患者預后的預測價值，特進行此次實驗，現報告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2017年3月至2019年3月在本院收治的70例卵巢癌患者資料，所有患者均符合：納入標準：①均經病理證實且符合臨床上關于卵巢癌的相關診斷標準[5]；②為初次確診且未經過治療者；③病例資料完整者。排除標準：①合并患有其他重要臟器功能障礙或精神類疾病者；②存在認知障礙或依從性差者；③中途失聯者。根據患者的生存情況，將39例存活患者設為生存組，31例死亡患者設為死亡組。生存組的年齡為(49.36±11.75)歲，體重為(50.12±12.18)kg；死亡組患者年齡為(50.27±11.48)歲，體重為(49.14±12.17)kg。兩組患者的一般資料間差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法:當患者完成手術和化療治療后，檢測并記錄患者出院時的CA125、CA199、HE4和ROMA指數。檢測當天，需取患者空腹靜脈血3～5mL，經常規離心(3000r/min，離心15min)后提取上清液置入-80℃環境中保存；使用電化學發光法檢測血清中的CA125、CA199和HE4，檢測儀器為的德國羅氏公司生產，試劑盒由該公司配發，上述操作均遵循試劑說明嚴格進行；ROMA指數計算：絕經前預測指數=-12.0+2.38LN[HE4]+0.0626LN[CA125]，絕經后預測指數=-8.09+1.04LN[HE4]+0.732LN[CA125]，ROMA指(%)=Exp(預測指數)/[1+Exp(預測指數)]*100(注：絕經時間≥1年者為絕經后狀態。)

1.3觀察指標:對比兩組患者出院時的CA125、CA199、HE4和ROMA指數。

2 結 果

2.1兩組患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指數對比:死亡組的CA125、CA199、HE4和ROMA指數均明顯高于生存組，數據對比結果有統計學差異(P<0.05)。詳情見表1。

表1 兩組患者的CA125 CA199 HE4和ROMA指數對比

2.2卵巢癌預后Logistic回歸分析:將CA125、CA199、HE4和ROMA指數作為自變量納入Logistic回歸分析。多因素Logistic回歸分析顯示，CA125、CA199、HE4和ROMA指數為卵巢癌預后獨立危險因素(P<0.05)。詳情見表2。

表2 卵巢癌預后Logistic回歸分析

2.3觀察組預后ROC曲線分析:ROC曲線分析顯示，CA125、CA199、HE4和ROMA指數對卵巢癌預后的預測AUC分別為0.758、0.874、0.800和0.833，預測準測性良好。以ROC曲線靠左上方約登指數的最大切點為最佳臨界值，并且CA125、CA199、HE4和ROMA指數的敏感度和特異度分別為100%、77.4%、51.6%、80.6%和46.2%、94.9%、94.9%、76.9%。將CA125、CA199、HE4和ROMA指數納入Logistic回歸模型，通過回歸系數得出兩項聯合的數值計算公式為：四項聯合=CA125+0.053/0.003*CA199+0.010/0.003*HE4+0.310/0.003*ROMA指數，統計分析得出聯合數據。進一步ROC曲線顯示，四項聯合預測AUC為0.887，敏感度和特異度為87.1%和89.7%，預測效果良好。詳情見表3和圖1。

表3 CA125 CA199 HE4 ROMA指數與四項聯合預測卵巢癌預后效能分析

3 討 論

由于臨床上對于卵巢癌的發病機制尚不明確，且該病發病極其隱蔽，發病癥狀多樣不具備明顯的臨床特征，因此臨床誤診率也比較高。隨著近年來對該病的研究不斷深入，許多新的診斷方案和治療方案也取得理想的效果，大大提升了卵巢癌患者的早期診斷率并有效改善患者預后。有數據顯示，卵巢癌I期患者經過有效診斷后，五年生存率可超過90%，II期患者三年生存率可高達60%[6]。可見，及時了解患者的疾病發展程度并給予相應有效的治療方案，對于改善其預后有著重要意義。CA125、CA199、HE4和ROMA指數是卵巢癌診斷中常見且重要的指標，其表達水平直接體現了患者的發病程度，對于了解患者病情及預測預后均具有重要的參考價值。

CA125是篩查卵巢癌中最常使用的腫瘤標記物之一，在正常卵巢組織中不會表達，卵巢出現惡性腫瘤組織，患者血清中的CA125水平將處于較高水平，該情況在上皮性卵巢癌惡性腫瘤組織中尤為明顯。CA199是診斷卵巢癌中一個靈敏度較高的指標，有數據顯示30～48%的卵巢癌患者的血清CA199水平會升高[7]。HE4在篩查卵巢惡性腫瘤的指標物中，因特異度和靈敏度高于CA125而備受關注和研究。HE4的血清表達水平會隨著患者的年齡增加而提升，絕經婦女中的表達水平普遍高于未絕經婦女，但HE4并不受月經周期影響[8]。ROMA指數綜合了CA125和HE4的水平來診斷卵巢癌，具有更加準確的診斷效果。單獨一種腫瘤標記物對卵巢癌診斷的準確性并不高，因此臨床上多采用幾種腫瘤標記物聯合診斷。此次研究對象的死亡率為44.29%(31/70)，低于卵巢癌患者一年死亡率60%[9]。卵巢癌患者的生存中位時間為10個月，生存時間為8～12個月，但恰當的化療和靶向治療，能夠改善患者的生存情況。此次實驗隨訪時間僅為一年，且未對患者的治療方案進行詳細研究，故造成一年死亡率低于常規概率。實驗結果顯示，死亡患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指數均高于生存患者，且通過Logistic回歸分析了解，CA125、CA199、HE4和ROMA指數為卵巢癌患者預后情況的相關影響因素，可知通過監測這四項指標以預測患者的預后情況是可行的。

實驗中，CA125和CA199對于卵巢癌患者預后預測的準確性良好。CA125目前是篩查卵巢惡性腫瘤標志物的首選，且研究發現通過觀察卵巢癌患者術后CA125水平可有效提示疾病程度，進而預測患者的預后情況[10]。但也有研究認為，患者在接受化療及靶向治療后，CA125對腫瘤復發的敏感度不高，且存在絕經后的健康女性被檢測出CA125升高的情況[11]。在黏液性卵巢癌及透明細胞癌的診斷中，CA199被認為是靈敏度最高的標志物。CA199在診斷卵巢癌及預后方面是一個準確度相對較高的檢驗方式，且對于黏液性囊腺癌可作為相對理想檢驗指標，但在臨床應用中，需考慮到消化系統腫瘤對CA199水平的影響。李丹妍等人發現，CA199表達水平在鑒別卵巢惡性腫瘤和良性腫瘤的ROC-AUC均低于0.7，對卵巢癌腫瘤性質及患者預后的價值不高[12]。實驗結果顯示，CA125和CA199的ROC-AUC分別為0.758和0.874，預測準確性較良好，可知單獨檢測卵巢癌患者的CA125和CA199水平對預測其預后價值良好，但在實際操作中應考慮其局限性。

HE4是近幾年備受關注的一種腫瘤標記物。研究發現，在一些卵巢癌患者的血清中未檢查出CA125，但卻有超過50%的患者血清中HE4表達水平明顯升高[13]。雖然HE4也分布在正常的生殖系統上皮和支氣管上皮中，但目前尚未在肌肉、腦組織和乳房組織中發現。雖然HE4在卵巢惡性腫瘤中的信使核糖核酸(Messenger Ribonucleic Acid，mRNA)表達水平最高，但在健康卵巢及良性組織中始終處于低水平表達或不表達。因此，臨床上普遍認為HE4對于卵巢癌的敏感性高于CA125。ROMA指數是根據卵巢癌患者是否絕經來監測其腫瘤情況，且國內已經有學者證實，卵巢癌患者在絕經前后的CA125和HE4水平存在明顯差異[14]。ROMA指數綜合了CA125和HE4的檢測效果，理論上其應該較二者對卵巢癌患者的病情程度更有預測價值。實驗結果顯示，HE4和ROMA指數的ROC-AUC分別為0.800和0.833，對卵巢癌患者預后預測準確率良好，且HE4的ROC-AUC高于CA125，說明HE4的預測準確性高于CA125，結果與相關結論相一致。

目前，臨床上無論是診斷卵巢癌或預測其預后，均采用多項指標聯合檢測。這是因為僅僅依靠單一的指標進行預測具有極大的局限性，且受影響因素也比較多。實驗結果顯示，四項聯合的ROC-AUC為0.887，預測準確性良好且均高于CA125、CA199、HE4和ROMA指數。可見，盡管CA125、CA199、HE4和ROMA指數在預測卵巢癌患者預后方面均具有良好的準確性，但綜合來說還是四項聯合檢測的預測價值最高。

綜上所訴，通過檢測卵巢癌患者的CA125、CA199、HE4、ROMA指數水平可對其預后進行有效預測，且具有良好預后預測價值，但四項聯合的預測價值最高。由于此次實驗研究對象有限且隨訪時間較短，無法就治療方案及其他可能對卵巢癌患者預后具有預測價值的因素進行深入研究。