探秘腫瘤細胞生長“溫床”——記北京協和醫學院教授羅云萍

本刊記者 徐 賽

癌癥，作為人類健康的第一大殺手，一直被社會廣泛關注。據國際衛生組織統計，近年來，因環境污染、非健康飲食、不良生活習慣所導致的癌癥人群逐年擴大，其死亡率一直呈現上升趨勢。

醫學上認為的癌，是指一類最常見的惡性腫瘤。腫瘤是局部組織細胞在致瘤因素的影響下，逐漸喪失對正常細胞生長的調控能力而產生的一種新生物，它一旦出現，會惡性生長，最終演變成吞噬正常組織器官的惡魔，最終導致人體死亡。“腫瘤細胞的生長轉移是在適宜于它的環境中進行的，腫瘤微環境中腫瘤細胞與其中的其他細胞間的相互作用是腫瘤生長和侵潤的重要促進因素。”在羅云萍看來，探究腫瘤微環境中的各類細胞之間的相互作用，對腫瘤防控起著關鍵性作用。

浩瀚研究，十年不懈

每個人的人生道路上都會面臨多重選擇，羅云萍亦如是，她在人生道路的選擇上，也曾迷茫，也曾堅定。高考后專業選擇的迷茫，最后聽從了父母的建議，從“醫”而終，在醫學研究道路上堅定前行，創造了一個又一個科研成果。

2001年，羅云萍在重慶醫科大學獲博士學位后，緊接著，遠赴美國Scripps研究中心Dr. Reisfeld 教授實驗室作為博士后從事腫瘤免疫研究，當時的研究方向集中在腫瘤免疫逃逸機制、機體免疫系統與腫瘤發生的關系以及腫瘤的基因和免疫治療的基礎研究。博士后生涯結束后，作為高級研究員，她繼續從事腫瘤免疫研究，并同時進行腫瘤干細胞與腫瘤微環境中免疫細胞特別是腫瘤相關巨噬細胞關系的研究工作。

這十年，羅云萍在美國度過了人生中最美好的青春年華，這期間與國際腫瘤研究領域中的泰斗、諾貝爾獎獲得者們一同生活、搞科研，也讓她對該領域研究更加自信從容，也為回國后一直執著于腫瘤細胞研究奠定了基礎。

腫瘤微環境，深度探索

眾所周知，腫瘤微環境能夠為腫瘤細胞提供必要的生長元素，堪稱“溫床”。探究腫瘤微環境中的各類細胞的作用及機理，能為臨床上腫瘤的診療技術提供新策略和思路。2010年，羅云萍回國后，積極投身國內腫瘤醫學領域科研工作，帶領本團隊與外校開展多類項目合作，取得了一系列階段性成果。

2011年，羅云萍團隊小組在“非可控性炎性微環境對腫瘤干細胞轉錄網絡機制的調控及其新的治療策略的探索”項目中，重點研究腫瘤微環境（TME）中“Niche”細胞如何通過與惡性實體瘤腫瘤干細胞（CSCs）相互作用達到維持CSCs的特性，包括其自我更新、高水平表達耐藥基因等。在實驗期間，他們發現，肺癌細胞D121中存在一具有腫瘤干細胞特性的細胞亞群-SP側群細胞，轉錄因子Sox-2在D121癌細胞中高表達，在保持SP側群細胞的干細胞特性中扮演一個重要的角色，是一具有腫瘤治療潛力的靶向分子。同時，他們發現在腫瘤微環境中，TAM在腫瘤干細胞功能的保持中起關鍵作用證明了腫瘤相關巨噬細胞調節腫瘤干細胞的新的作用機制，建立了以EGFR/Stat3/Sox-2信號通路為靶標的針對乳腺癌腫瘤干細胞的腫瘤治療措施。

羅云萍分析說，大量臨床實驗表明，CSCs是具有自我更新能力和多項分化潛能的細胞亞群，在腫瘤生長、轉移和復發中起著決定性作用。其余的細胞，盡管能夠活躍地增殖并構成了腫瘤組織的絕大部分，但是它們均處于相對分化狀態。因此，CSCs的自我更新特性是腫瘤生長的主要驅動力。

2012年，她與南開大學、四川大學、中南大學、重慶醫科大學等聯合開展了“腫瘤干細胞在實體腫瘤發展中的調控機制研究”項目的聯合攻關，研究CSCs在腫瘤發生、發展、轉移和復發中的作用及機理。他們在CSCs分子遺傳特征和干細胞特性維持的關鍵蛋白，CSCs與TME的相互作用機理，CSCs放療抵抗及靶向，CSCs多種干預方法研究取得了進展。這些研究，更深層次地揭開腫瘤微環境中腫瘤干細胞分子的神秘面紗，為臨床上惡性實體瘤的治療提供了理論依據，并對CSCs早期診治腫瘤的開辟了一條新途徑。

羅云萍協和實驗室團隊

2015年，羅云萍主持“分泌型micro RNA調控巨噬細胞表型機制及其作為診斷標記物可行性探索”項目，她認為在絕大多數的惡性腫瘤組織中，巨噬細胞是白細胞浸潤的主要組分。因其具有吞噬、抗原提呈、抗菌解毒、組織重建等多種功能，并可分泌多種生長因子、細胞因子、補體成分、前列腺素和多種酶類等，能夠促進腫瘤的發展和轉移。在腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤發展以及免疫耐受過程中扮演核心角色，同時人體血液中腫瘤細胞來源的分泌型microRNA，尤其是微囊包裹的microRNA可以穩定存在，其對腫瘤相關巨噬細胞的表型調控是腫瘤微環境形成的重要事件，并始終伴隨著腫瘤的發展。因此，若能找到人體血液中腫瘤來源的分泌型microRNA，把它對腫瘤微環境，尤其是腫瘤相關巨噬細胞的調節的方式，通過miRNA對關鍵轉錄因子（NF-Kb和Fra-1等）的調控，改變腫瘤巨噬細胞的表型和功能，確定其作用機制，最終結合臨床樣本，把某些分泌型 microRNA作為臨床診斷標記物呈現出來，就能大大提高了臨床腫瘤的治療效果。

教學科研，貴在堅持

羅云萍回國后任職于中國醫學科學院基礎醫學研究所，在北京協和醫學院免疫學系當起了一線教師。

“做老師，就要擔負起育人的責任”。面對身份的轉換，羅云萍組建團隊，提攜后輩，為國內醫學教育領域兢兢業業。她認為，雖然目前科研任務繁重，但為中國醫學研究領域培養新生力量同樣不容忽視。在教育學生方面，羅云萍強調，科研貴在堅持，著重培養學生的毅力尤其重要，“人與人相比不是誰更聰明，而是堅持下去了就比別人聰明”，“遇到困難時不能輕易放棄，要從多個角度去攻克”。

回國已過五年，家人都在重慶，羅云萍卻只身一人留在北京當起了“北漂”。縱然與家人聚少離多，但醉心于科研與教學的樂趣仍是羅云萍甘愿堅持下去的動力。

十年磨一劍，在旁人看來日復一日的實驗、實驗、再實驗，枯燥無趣，但在羅云萍眼中卻是件理所當然的事情，“要熱愛它”，“科研急不得，慢慢堅持才會出成果”。正是得益于像這樣竭盡全力的科研工作者，才足以讓人相信腫瘤疾病不再是人類健康的隱形殺手，必定會為人類所攻克。