食管鱗癌血清鐵蛋白檢測的臨床意義研究

趙宏光，陳文虎，童佳麗，莊成郁，景益佳，蔡裘毅聰，王黎芳@

(1．浙江省腫瘤醫院，浙江 杭州 310022;2．浙江醫學高等專科學校，浙江 杭州 310053)

·基礎與臨床研究·

食管鱗癌血清鐵蛋白檢測的臨床意義研究

趙宏光1，陳文虎2，童佳麗2，莊成郁2，景益佳2，蔡裘毅聰2，王黎芳2@

(1．浙江省腫瘤醫院，浙江 杭州 310022;2．浙江醫學高等專科學校，浙江 杭州 310053)

目的：探討食管鱗癌患者(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)血清鐵蛋白(serum ferritsn, SF)檢測的臨床意義。方法回顧性分析食管鱗癌行SF檢測的患者ESCC314例。先以正常值上限為界(274.66 ng/ml)統計SF與ESCC臨床病理參數及手術患者預后的關系。然后，以ROC曲線分別確定SF在ESCC淋巴結轉移、血行轉移、5年生存期的最適臨界值。根據最適臨界值，分別以卡方檢驗及Kaplan-Meier法統計SF與ESCC臨床病理參數及預后的關系。以Cox回歸評價預后因素。結果以274.66 ng/ml為界， SF與各個臨床病理參數及預后均無關。SF在ESCC血行轉移的最適臨界值為216.835ng/ml，對應的敏感度為66.7%，特異度為58.7%。以216.835 ng/ml為界， SF僅與血行轉移相關，與手術治療的預后無關。結論SF與ESCC血行轉移相關，216.835ng/ml可以作為SF判斷ESCC血行轉移的參考指標。

血清血蛋白，食管鱗癌，轉移，預后

血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)是臨床上常用的一種腫瘤標志物，在多種腫瘤中有異常增高，但在食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)中的報道尚少。我們已經探討了多種食管癌腫瘤標志物的臨床意義[1]，本研究將進一步探討食管鱗癌SF檢測的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年5月至2009年7月于浙江省腫瘤醫院診治并行SF檢測的ESCC患者314例。所有患者均經病理證實。按照UICC2002標準進行食管癌分期。其中243例Ⅰ-Ⅲ期患者行手術治療，38例Ⅳa期以及33例Ⅳb期患者行非手術治療。收集患者的臨床病理資料。

1.2 SF檢測

采集患者空腹靜脈血3ml，分離血清。應用化學發光法以i4000 化學發光分析儀(Abbott Laboratories Ltd., US)檢測SF。試劑為雅培公司配套產品。正常值為21.81-274.66 ng/ml。

1.3 隨訪

所有手術患者均進行常規隨訪。隨訪方式包括常規門診隨訪、電話隨訪以及信函隨訪。總生存期定義為從手術日期到死亡或最后隨訪的時間。隨訪時間為60個月(5年)。

1.4 統計學處理

先以正常值上限作為界值統計SF與ESCC臨床病理參數及手術患者預后的關系。然后，以ROC曲線及AUC分別確定血清鐵蛋白在ESCC淋巴結轉移、血行轉移、5年生存期的最適臨界值。根據最適臨界值，以卡方檢驗或Fisher確切概率法統計血清鐵蛋白與臨床病理參數之間的關系，以Kaplan-Meier法統計血清鐵蛋白與預后的關系。以Log-rank 檢驗評價Kaplan-Meier曲線的差異。以單因素及多因素Cox比例風險模型評價預后因素。

所有數據均采用SPSS 16. 0 統計軟件進行統計學分析。以Plt;0.05作為有統計學差異的標準。

2 結果

2.1 以正常值上限作為界值統計SF與ESCC臨床病理參數及預后的關系

以274.66 ng/ml作為界值，SF陽性率為27.7%(87/314)。SF與各臨床病理參數及預后均無關。

2.2 最適臨界值

SF在ESCC血行轉移的最適臨界值為216.835ng/ml，有統計學意義，對應的敏感度為66.7%，特異度為58.7%，而在ESCC淋巴結轉移及5年生存期的最適臨界值無統計學意義(表1，圖1)。

表1 血清鐵蛋白在不同食管癌參數下 ROC曲線的曲線下面積(AUC)

*Plt;0.05

圖1 血清鐵蛋白預測食管癌血行轉移的ROC曲線

2.3 根據最適臨界值統計SF與臨床病理參數的關系

臨床病理參數中，血行轉移包括全部患者，淋巴轉移為非血行轉移患者，其余為I-III期手術患者的臨床病理參數。血清鐵蛋白僅與血行轉移相關(P=0.005)，而與其它臨床病理參數無關(表2)。

表2 以最適臨界值統計血清鐵蛋白與臨床病理因素關系

**Plt;0.01

2.4 手術治療的預后

243例患者行手術治療，其中，34例最終失訪。失訪患者作為刪截數據。失訪率14.00%。5年生存率41.15%。

單因素分析提示，腫瘤長度、脈管瘤栓、病理學分級、TNM分期、T分期、淋巴結轉移等與食管癌手術治療的預后相關(表3)。多因素分析提示，脈管瘤栓、病理學分級、T分期移等與食管癌手術治療的預后相關(表4)。血清鐵蛋白與食管癌手術治療的預后無關(圖2)。

表3 食管癌總生存的單因素分析

*Plt;0.05 **Plt;0.01

表4 食管癌總生存的多因素分析

圖2 以最適臨界值統計血清鐵蛋白與食管癌預后無關

3 討論

SF已成為常用的腫瘤標志物之一，已在多種惡性腫瘤中檢測到水平增高[2,3]。SF水平還與多種臨床病理參數有顯著相關性。研究顯示，其與性別、吸煙、腫瘤分期、區域淋巴結轉移等有關[2,4]。SF還可預測患者的預后。高水平SF能預測患者腫瘤局部復發或遠處轉移，預后較差[5]。

腫瘤患者SF水平增高的確切機制目前尚不明確，但可能與下列因素有關[2]：(1)腫瘤細胞增殖能力強，誘導周圍組織壞死，導致細胞內存儲的鐵蛋白釋放入血；(2)惡性腫瘤能導致鐵在網狀內皮系統的細胞中積聚，使鐵蛋白合成增加；(3)惡性腫瘤影響肝細胞對SF的清除能力，導致SF水平相對增加；(4)惡性腫瘤引起炎性介質分泌增加。

鐵蛋白增高可以干擾細胞的抗氧化系統，從而加快細胞生長，并提高對氧化應激抵抗力[6]。鐵蛋白還可以調節機體的免疫功能。鐵蛋白能與T細胞及B細胞結合，使其增殖能力減弱，從而抑制免疫功能[7]。鐵蛋白還可以調控腫瘤血管生成。鐵蛋白可以對抗HKa的減少血管生成作用，從而導致腫瘤組織內血管生成增多[8]。

SF檢測對食管癌的臨床意義的研究較少。我們先以臨床上血清鐵蛋白正常值上限(274.66 ng/ml)作為界值統計其與ESCC臨床病理參數及預后的關系。結果發現，血清鐵蛋白與各個臨床病理參數及預后均無顯著性關系。我們再以ROC曲線分別確定SF在ESCC淋巴結轉移、血行轉移、5年生存期的最適臨界值。結果發現，僅在食管癌血行轉移方面能夠劃定最適臨界值。而我們根據該最適臨界值(216.835ng/ml)統計SF與臨床病理參數及預后的關系發現，SF僅與ESCC血行轉移相關，而與其他臨床病理參數及預后無關。這提示，SF在食管癌血行轉移過程中有顯著升高，216.835ng/ml可以作為SF判斷ESCC血行轉移的參考指標。

[1]Zhao H, Chen W, Wu J,et,al. Clinical significance of preoperative serum tumor markers in esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2014; 10 Suppl: C179-85.

[2]Ji M, Li XD, Shi HB,et,al.Clinical significance of serum ferritin in elderly patients with primary lung carcinoma. Tumour Biol. 2014; 35(10):10195-9.

[3]Kalousová M, Krechler T,Jachymová M, et,al. Ferritin as an independent mortality predictor in patients with pancreas cancer. Results of a pilot study. Tumour Biol. 2012; 33(5):1695-700.

[4]Kher A, Moghe G, Deshpande A. Significance of serum ferritin and lactate dehydrogenase in benign and malignant disease of breast. Indian J Pathol Microbiol. 1997; 40(3):321-6.

[5]Marcus DM, Zinberg N. Measurement of serum ferritin by radioimmunoassay: results in normal individuals and patients with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1975; 55(4):791-5.

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[7]Fargion S, Fracanzani AL, Brando B,et,al. Specific binding sites for H-ferritin on human lymphocytes: modulation during cellular proliferation and potential implication in cell growth control. Blood. 1991; 78(4):1056-61.

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Theclinicalsignificanceofdetectingserumferritininesophagealsquamouscellcarcinoma

ZHAOHongguang1,CHENWenhu2,TONGJiali2,ZHUANGChenyu2,JINGYijia2CAIQIUYicong2,WANGLiang2@

(1.Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022,China;2.Zhejiang Medical College, Hangzhou 310053, China)

ObjectiveTo investigate the clinical significance of serum ferritin (SF) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).MethodWe retrospectively analyzed SF level in 314 ESCC patients. With the upper limit of normal value (274.66ng/ml) as boundary value, the relations between SF and ESCC clinicopathological factors or prognosis were analyzed firstly. Then, the cut off values of SF were delimited according to lymph node metastasis, hematogenic metastasis and 5 year survival. Based on these cut off values, the relations between SF and clinicopathological factors or prognosis were analyzed with χ2test and Kaplan Meier method respectively. Cox’s regression was performed to evaluate the prognostic parameters.ResultThere were no significant differences between SF and clinicopathological factors with 274.66 ng/ml as the boundary value. The optimal cut off value of SF was 216.835ng/ml in hematogenic metastasis. The corresponding sensitivity or specificity was 66.7% or 58.7%, respectively. SF was only associated with hematogenous metastasis.ConclusionSF could predict hematogenic metastasis with the cut-off value 216.835ng/ml.

esophageal squamous cell carcinoma; serum ferritin; metastasis; prognostic factor

趙宏光(1975-)，男，遼寧阜新人，醫學博士，副主任醫師。研究方向：胸部腫瘤的臨床與科研。

2014年浙江省自然科學基金(LY14H160013)，浙江醫學高等專科學校科研課題(2013XZB02)

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王黎芳 jessie1217@hotmail.com

R735.1

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1672-0024(2015)03-0038-03