眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床研究

張書(shū)林　堯雪洲

眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的臨床研究

張書(shū)林①堯雪洲②*

張書(shū)林,男,(1964- ),本科學(xué)歷，副主任醫(yī)師。云南省第二人民醫(yī)院眼科，研究方向：眼底病。

目的：探討眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的臨床效果。方法：選取102例DR患者，根據(jù)治療方式的不同將其分為觀(guān)察組(53例)和對(duì)照組(49例)。觀(guān)察組患者采用眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療，對(duì)照組患者單純應(yīng)用眼底激光治療。結(jié)果：觀(guān)察組患者治療后視力提高率為67.9%，視力下降率為13.2%，顯著好于對(duì)照組，兩組相比較其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.60，x2=3.87；P＜0.05)。治療后觀(guān)察組眼底出血、滲出、視網(wǎng)膜水腫改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組相比較其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.17，t=3.92，t=4.06；P＜0.05)。結(jié)論：針對(duì)DR患者采用眼底激光與雷珠單抗聯(lián)合治療可明顯改善視網(wǎng)膜相關(guān)癥狀，對(duì)其視力恢復(fù)具有良好推動(dòng)作用。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變；眼底激光；雷珠單抗；臨床療效

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.025

[First-author’s address] Department of Ophthalmology, Second People's Hospital of Yunnan Province, Kunming, 650021, China.

隨著糖尿病發(fā)病率的不斷提高，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)已經(jīng)成為中老年人主要的致盲原因之一[1]。DR主要分為增殖期與非增殖期，其中增殖期患者均已形成視網(wǎng)膜新生血管，而非增殖期患者的視網(wǎng)膜內(nèi)并未存在新生血管表現(xiàn)，患者中主要以增生期最具風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)視網(wǎng)膜中新生血管形成異常作用，損害其正常視力表現(xiàn)[2]。由于糖尿病發(fā)病率上升，臨床眼科所收治的該疾病患者明顯增多[3]。

視網(wǎng)膜光凝是控制DR進(jìn)展的手段之一，分為全視網(wǎng)膜光凝、局部光凝及黃斑區(qū)的格柵樣光凝。全視網(wǎng)膜光凝主要目的在于破壞外層耗氧量高的光感受器細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞，減輕視網(wǎng)膜缺氧。光凝造成的組織粘連也有助于減輕DR的病情[4]。雷珠單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，具備強(qiáng)大的抑制抗視網(wǎng)膜新生血管的作用，臨床常用作糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等視網(wǎng)膜缺血性疾病的治療。本研究自2012年起逐漸將上述兩項(xiàng)治療措施聯(lián)合應(yīng)用于DR患者中，通過(guò)將其與既往單純治療患者進(jìn)行比較，分析實(shí)際臨床療效，探討眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療DR的臨床效果。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年10月至2013年10月云南省第二人民醫(yī)院收治的102例DR患者，根據(jù)治療方式的不同將其分為觀(guān)察組(53例)和對(duì)照組(49例)。觀(guān)察組男性24例，女性29例；平均年齡為(57.5±12.9)歲；DR平均病程為(1.4±0.1年)；糖尿病平均病程為(14.5±5.7)年；空腹血糖為(6.6±0.7)mmol/L；DR分型非增殖期為8例，增殖前期為23例，增殖期為22例；患者采用眼底激光聯(lián)合雷珠單抗治療。對(duì)照組男性22例，女性27例；平均年齡為(58.9±13.2)歲；DR平均病程為(1.3±0.2年)；糖尿病平均病程為(14.7±5.2)年；空腹血糖為(6.4±0.8)mmol/L；DR分型非增殖期為5例，增殖前期為21例，增殖期為23例；患者單純應(yīng)用眼底激光治療。兩組患者的一般資料相比較均無(wú)差異，具有可比性

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)眼底照相與血管熒光造影檢查確診為DR；③依據(jù)1985年全國(guó)眼底病學(xué)術(shù)會(huì)議對(duì)DR的分期劃分為非增殖期與增殖期；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)可，且病例均簽署知情同意書(shū)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在腦梗死、心肌梗死等病史；②合并存在嚴(yán)重高血壓；③合并存在惡性腫瘤疾病或肝腎功能不全；④無(wú)法保證合理的臨床依從性，不能確保正常跟蹤隨訪(fǎng)者。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組治療方法

本研究對(duì)照組病例僅開(kāi)展眼底激光治療，通過(guò)病史調(diào)查與眼部檢查確保治療安全性。首先應(yīng)用托吡卡胺滴眼液進(jìn)行散瞳，給予鹽酸奧布卡因滴眼液完成麻醉處理。采用激光角膜鏡與激光治療機(jī)行光凝，依據(jù)Tsos分級(jí)對(duì)患者的光凝斑開(kāi)展反應(yīng)強(qiáng)度設(shè)定。對(duì)非增值性患者均采用局部光凝治療方式，主要為黃斑水腫與硬性滲出的預(yù)防治療；增殖前期患者因會(huì)迅速形成新生血管，均采用全視網(wǎng)膜光凝治療；增殖期患者均已存在視網(wǎng)膜新生血管等高危征象，應(yīng)用全視網(wǎng)膜光凝治療。局部光凝治療方式中設(shè)定Ⅲ級(jí)光斑，光斑直徑為200～300 μm，曝光時(shí)間為0.1～0.2 s，初期功率設(shè)置為100 mW，逐漸提升至出現(xiàn)灰白色光凝斑。全視網(wǎng)膜光凝治療設(shè)定Ⅲ級(jí)光斑，直徑范圍與曝光時(shí)間與局部光凝相同，存在嚴(yán)重增殖性病變患者首先完成下放眼底治療，避免因光凝產(chǎn)生玻璃體出血情況，向下沉淀后影響到光凝治療開(kāi)展。同期具有黃斑水腫表現(xiàn)，首先開(kāi)展黃斑格柵光凝。共行3～4期治療，期間各間隔7～14 d。光凝治療順序?yàn)橹校状芜x擇顳側(cè)與下方1/2視網(wǎng)膜，第2次選擇鼻側(cè)與下方1/2視網(wǎng)膜，第3次選擇上方視網(wǎng)膜。

1.3.2觀(guān)察組治療方法

觀(guān)察組病例在上述眼底激光治療前均開(kāi)展應(yīng)用雷珠單抗，病例注射次數(shù)為3～4次，平均(3.3±0.3)次。在激光治療開(kāi)展前將患者轉(zhuǎn)入手術(shù)室，行消毒與表面麻醉后在病患鞏膜表面和鞏膜緣后3.5 mm部位應(yīng)用破囊針刺入，以1.5 mg雷珠單抗進(jìn)行玻璃體腔注射。退針后給予進(jìn)針點(diǎn)壓迫處理并采用地塞米松眼膏涂抹。對(duì)照組病例治療后仍存在滲漏或新生血管未閉合者，在3個(gè)月后再行激光治療；觀(guān)察組病例治療后表現(xiàn)不佳者在1個(gè)月后再次注射雷珠單抗。

1.4觀(guān)察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)

兩組病例均持續(xù)隨訪(fǎng)復(fù)查6個(gè)月，分別于治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)，將治療后6個(gè)月的復(fù)查結(jié)果作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，綜合以下指標(biāo)評(píng)估治療效果。①視力評(píng)估[5]：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)視力表5分法進(jìn)行視力矯正評(píng)估，視力復(fù)查水平提高2行或以上者為視力提高，復(fù)查水平降低2行及以上者為視力下降，復(fù)查水平波動(dòng)幅度不足上述標(biāo)準(zhǔn)者為視力穩(wěn)定；②眼底評(píng)估：記錄治療后眼底出血吸收時(shí)間、滲出吸收時(shí)間以及視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間，熒光素眼底血管造影檢查表現(xiàn)熒光素滲漏顯著減少者為視網(wǎng)膜黃斑水腫吸收。同時(shí)，應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描對(duì)病患進(jìn)行復(fù)查，掃描病患后極部黃斑中心凹水平方位，檢測(cè)其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，并統(tǒng)計(jì)相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1視力評(píng)估結(jié)果比較

觀(guān)察組病例中視力提高者共36例(占67.9%)，視力下降者共7例(占13.2%)，視力改善顯著好于對(duì)照組，兩組比較其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.60，x2=3.87，x2＝0.48；P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1　視力評(píng)估結(jié)果比較[例(%)]

2.2臨床表現(xiàn)改善時(shí)間比較

觀(guān)察組病例中眼底出血吸收時(shí)間為(2.4±0.2)周，滲出吸收時(shí)間為(10.4±0.9)周，水腫改善時(shí)間為(4.7±0.3)周，顯著好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.17，t=3.92，t=4.06；P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2　臨床表現(xiàn)改善時(shí)間比較

表2　臨床表現(xiàn)改善時(shí)間比較

組別例數(shù)眼底出血吸收時(shí)間(周)滲出吸收時(shí)間(周)視網(wǎng)膜水腫改善時(shí)間(周)觀(guān)察組532.4±0.210.4±0.94.7±0.3對(duì)照組493.0±0.411.9±1.25.6±0.5 t值4.173.924.06 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.3隨訪(fǎng)期光學(xué)掃描結(jié)果與不良反應(yīng)

觀(guān)察組患者治療后的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度為(242.7±20.3)μm，均顯著好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.98，P＜0.05)，兩組病例治療后均未發(fā)生嚴(yán)重眼部并發(fā)癥或全身性不良表現(xiàn)，其治療安全性基本相當(dāng)。見(jiàn)表3。

表3　光學(xué)掃描結(jié)果比較

表3　光學(xué)掃描結(jié)果比較

組別例數(shù)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度(μm)治療前治療后對(duì)照組49397.3±49.8281.6±24.8觀(guān)察組53396.8±48.6242.7±20.3 t值1.133.98 P值＞0.05＜0.05

3　討論

3.1DR發(fā)病機(jī)制與臨床危害

DR是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均有證實(shí)DR可直接引發(fā)致盲等情況發(fā)生，對(duì)患者眼部健康具有嚴(yán)重影響[6-7]。由于糖尿病發(fā)病概率全球性的升高，該病并發(fā)癥患者在臨床眼科中也越來(lái)越常見(jiàn)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者視網(wǎng)膜、玻璃體、房水以及血清中的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)較正常人明顯升高，抗VEGF治療可以有效緩解DR的進(jìn)展。大量患者均會(huì)表現(xiàn)出眼底毛細(xì)血管閉鎖，相關(guān)組織也處于缺氧缺血狀態(tài)，促進(jìn)釋放VGEF，并以新生血管的出現(xiàn)為進(jìn)展標(biāo)志[9]。患者檢查中如存在新生血管表現(xiàn)，便提示其并發(fā)癥程度較重，多已進(jìn)入增生期，眼盲的可能性會(huì)極大提升[10]。VEGF會(huì)嚴(yán)重影響到細(xì)胞間的正常連接，影響其吞飲作用，且對(duì)視網(wǎng)膜蛋白激酶C存在激活作用，進(jìn)而在發(fā)病過(guò)程中提高了血管滲漏與其內(nèi)皮細(xì)胞增殖等情況，是疾病進(jìn)展標(biāo)志產(chǎn)生的直接因素[11-12]。Antonetti等[13]的研究證實(shí)疾病發(fā)生后，患者視網(wǎng)膜與玻璃體腔中危險(xiǎn)因子水平會(huì)極大提升，受到新生血管異常結(jié)構(gòu)的影響常見(jiàn)視網(wǎng)膜出血與滲漏等情況，在結(jié)締組織增多后還易導(dǎo)致脫離事件。

3.2激光手術(shù)與雷珠單抗治療DR的可行性

激光治療技術(shù)在眼科中已受到廣泛的重視，在多種眼部疾病中均存在良好應(yīng)用效果，該項(xiàng)技術(shù)在DR中也獲得了一定程度的認(rèn)可[14]。視網(wǎng)膜光凝治療利用膠質(zhì)組織替代感受器而緩解視網(wǎng)膜中大量需氧程度，同時(shí)推動(dòng)網(wǎng)膜內(nèi)層中氧自脈絡(luò)膜的提高，也會(huì)明顯抑制缺氧狀況，對(duì)VGEF有良好的抑制作用，推動(dòng)已生成血管的消退并緩解其生成。但單純激光治療也存在諸多局限，往往會(huì)現(xiàn)出VGEF抑制效果不佳等情況，本研究基于此原因，自2012年10月起逐漸推廣雷珠單抗的聯(lián)合治療方案，通過(guò)對(duì)因子異構(gòu)體的結(jié)合將因子與受體的合成阻斷，從而緩解網(wǎng)膜新生血管中VEGF-A的進(jìn)一步升高，最終可促進(jìn)血管出血與滲漏改善，充分緩解病情。雷珠單抗為抗VEGF的新型抑制劑，在臨床中常應(yīng)用于黃斑病變等眼科疾病中，也有學(xué)者將其與玻璃體切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用在DR患者中，同樣獲得滿(mǎn)意效果[15]。

4　結(jié)論

本研究通過(guò)將聯(lián)合治療患者與既往單純激光治療患者進(jìn)行比較，旨在為臨床提供最合理方案。經(jīng)臨床治療效果比較可見(jiàn)，觀(guān)察組病例的眼底出血吸收時(shí)間為(2.4±0.2)周，滲出吸收時(shí)間為(10.4±0.9)周，視網(wǎng)膜黃斑水腫改善時(shí)間為(4.7±0.3)周，其病癥改善速度均優(yōu)于對(duì)照組，充分證實(shí)雷珠單抗對(duì)治愈的推動(dòng)作用，使其緩解速度更為樂(lè)觀(guān)。本研究觀(guān)察組患者治療后經(jīng)光學(xué)相關(guān)斷層掃描可見(jiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度為(242.7±20.3)μm，不但顯著好于治療前，亦明顯優(yōu)于對(duì)照組，表現(xiàn)同期應(yīng)用雷珠單抗可良好減輕黃斑水腫，促進(jìn)病情緩解。同時(shí)，觀(guān)察組病例治療后視力顯著提高，而視力下降率明顯降低，進(jìn)一步提示聯(lián)合治療在促進(jìn)疾病緩解的同時(shí)，也對(duì)視力水平改善起到積極作用，充分表現(xiàn)其良好應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，針對(duì)DR患者采用眼底激光與雷珠單抗聯(lián)合治療可明顯提高視網(wǎng)膜相關(guān)癥狀改善，推動(dòng)新生血管閉合，并對(duì)其視力恢復(fù)具有良好推動(dòng)作用。

[1] Abu AM，Mezaine HS.Advances in the treatment of diabetic[J].Saudi J Ophthalmol， 2011，25(2)：113-122.

[2] 楊贊章，李靜，李志金.早期糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中相關(guān)因子的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(9)：1455-1457.

[3] Pai A，El Shafei MM，Mohammed OA，et al. Current concepts in intravitreal drug therapy for diabetic retinopathy[J].Saudi J Ophthalmol，2010，24(4)：143-149.

[4] 劉家佳，柯根杰，顧永昊，等.視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜前膜新生血管生成的作用[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49(7)：991-994.

[5] 董如嬌，陳芳，李冬育，等.PASCAL激光與氪離子激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變觀(guān)察分析[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2014，32(7)：849-851.

[6] Wang Y，Yin H，Chen P，et al.Inhibitory effect of canstatin in alkali burn-induced corneal neovascularization[J].Ophthalmic Res，2011，46(2)：66-72.

[7] 張敏，劉清洋，孟倩麗，等.廣東省東莞市橫瀝鎮(zhèn)居民2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素分析[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2014，32(1)：68-74.

[8] 王爽，梁申芝，萬(wàn)光明，等.高度近視對(duì)糖尿病豚鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和色素上皮衍生因子表達(dá)的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2014，32(5)：398-402.

[9] 陳慶中，張靜楷，黃利明，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清及玻璃體中的變化[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2013，31(12)：1163-1168.

[10] Ola MS，Nawaz MI，Siddiquei MM，et al.Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy[J]. J Diabetes Complications，2012，26(1)：56-64.

[11] 武淑玲，何香蓮.PDR患者血漿及眼內(nèi)組織VEGF的表達(dá)與t-PA及PAI表達(dá)的相關(guān)性研究[J].中華眼科雜志，2014，55(6)：448-453.

[12] Hofmar P，Blaauwgeers HG，Tolentino MJ. VEGF-A induced hyperpermeability of blood-retinal barrier endothelium in vivo ispredominantly associated with pinocytotic vesicular transport and not with formation of fenestrations.Vascular endothelial growth factor A[J].Current Eye Reseach，2000，17(2)：637-645.

[13] Antonetti DA，Barber AJ，Hollinger LA.Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tighe junction proteins occludin and zonula occluden 1.A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors[J].Journal of Biological Chemistry，1999，14(33)：23463-23467.

[14] Gupta V，Arevalo JF.Surgical management of diabetic retinopathy[J].Middle East Afr J Ophthalmol，2013，20(4)：283-292.

[15] 趙抒羽，梁先軍，林英杰，等.增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變圍手術(shù)期注射雷珠單抗的臨床觀(guān)察[J].臨床眼科雜志，2014，22(3)：237-240.

Exploring laser and lucentis treatment of diabetic retinopathy

ZHANG Shu-lin, YAO Xue-zhou
China Medical Equipment,2015,12(5)∶78-81.

Objective∶ To analysis the effects of laser and lucentis treatment of diabetic retinopathy. Methods∶ Fifty-three patients with DR were treated with laser and lucentis in our hospital from October 2012 to October 2013 as observer group. Forty-nine patients with DR were treated with laser in our hospital from September 2011 to September 2012 as control group. Results∶ The results indicated that visual acuity improved rate was 67.9% and decreased vision rate was 13.2% in observer group. Vision conditions in the observation group was better than that in the control group with significant difference (x2=4.60, x2=3.87; P＜0.05). Simultaneously, improve time of hemorrhage, exudates, edema and macular thickness in the observation group was better than that in the control group with significant difference (t=4.17, t=3.92, t=4.06; P＜0.05). Conclusion∶ The laser and lucentis treatment of diabetic retinopathy can significantly improving symptoms of retinal and promoting visual recovery.

Diabetic retinopathy; Laser; Lucentis; Clinical effects

1672-8270(2015)05-0078-04

R774.1

A

①云南省第二人民醫(yī)院眼科 云南 昆明 650021

②云南中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650500

2692094847@qq.com

2015-01-11