重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)胞素A治療免疫性血小板減少癥的研究

孔凡霞　陳曉樂　杜秋香　李　楠　羅清霞　段紅萍　顧海霞

重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)胞素A治療免疫性血小板減少癥的研究

孔凡霞①陳曉樂②杜秋香②李楠①羅清霞①段紅萍①顧海霞③

孔凡霞,女,(1965- ),本科學(xué)歷，主管藥師。邯鄲市第三醫(yī)院藥劑科，從事藥學(xué)研究工作。

目的：探討重組人血小板生成素、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用治療免疫性血小板減少性紫癜的療效。方法：選取75例免疫性血小板減少性紫癜患者，均給予重組人血小板生成素、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A治療，對比治療前、后血小板(PLT)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)及血紅蛋白(Hb)變化情況以及治療總有效率。結(jié)果：治療前PLT、WBC及Hb分別為(14.41±2.11)×109/ L、(8.92±1.01)×109/L及(119.32±9.8)g/L，治療后分別為(118.92±14.50)×109/L、(9.01±1.05)×109/L及(120.14±6.84)g/L，治療后血小板數(shù)顯著高于治療前，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=61.769，P＜0.001)。治療前、后WBC、Hb比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.535，t=0.594；P＞0.05)。治療總有效率為89.3%(67/75)，不良反應(yīng)率為4.0%。結(jié)論：聯(lián)合應(yīng)用重組人血小板生成素、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A治療ITP的療效佳，能顯著提高血小板數(shù)，值得推廣。

重組人血小板生成素；糖皮質(zhì)激素；環(huán)孢素A；免疫性血小板減少性紫癜

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.011

[First-author’s address] Department of Pharmacy, Handan Third Hospital, Hebei Handan 056001, China.

特發(fā)性血小板減少性紫癜(i d i o p a t h i c thrombocytopenic purpura，ITP)是一種免疫性綜合病征，以自發(fā)性內(nèi)臟出血、皮膚黏膜出血、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或者正常以及外周血血小板降低等為主要臨床特征的一類免疫性疾病，約占臨床出血性疾病的1/3。ITP發(fā)病率在小兒出血性疾病中占25.0%～30.0%，為最常見的小兒出血性疾病，是一種自身免疫功能異常導(dǎo)致血小板破壞增多和生成減少造成的血小板(Platelet，PLT)疾病之一[1]。對于ITP的治療，臨床主要采取大劑量丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素等治療，但約有10.0%～20.0%患兒對此反應(yīng)差，病程反復(fù)。近年來，重組人血小板生成素(recombinant human thrombo poietin，rhTPO)、環(huán)孢素A等在ITP治療中的應(yīng)用越來越廣泛。為此，本研究探討rhTPO、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用治療ITP的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年3月至2014年1月邯鄲市第三醫(yī)院收治的75例ITP患者，其中男性33例，女性42例；年齡1.7～8.8歲，平均年齡為(4.6±1.1)歲；病程5～周。75例患者中皮膚黏膜出血35例，合并硬膜下血腫15例，無活動(dòng)性出血25例。所有患者均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2治療方法

對所有患者均給予3種藥物聯(lián)合治療：①rhTPO(S20050049，沈陽三生制藥，7500 U/ mL)300 U/kg，皮下注射，1次/d；②地塞米松(H44024276，廣東三才石岐制藥，5 mg×100 s)，0.2 mg/(kg·d)，持續(xù)給藥治療3～5 d，再改口服潑尼松(H33021207，浙江仙琚制藥，0.75 mg×100 s)治療，1 mg/(kg·d)，依據(jù)病情逐步減量；③環(huán)孢素A(H20040531，諾華制藥，10 mg×60 s)，1.5～3 mg/(kg·d)，分兩次口服。

1.3療效評定

療效標(biāo)準(zhǔn)參照第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的ITP療效標(biāo)準(zhǔn)[3]。分為3個(gè)等級(jí)：①完全反應(yīng)，患者接受藥物治療后PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L，且無出血情況；②有效，患者接受藥物治療后PLT數(shù)≥30×109/ L，與基礎(chǔ)PLT計(jì)數(shù)相比，至少增加2倍，無出血情況；③無效，患者接受藥物治療后PLT數(shù)＜30×109/ L，與基礎(chǔ)PLT計(jì)數(shù)相比，增加值低于2倍，或者有出血情況。總有效率=(完全反應(yīng)＋有效)/總例數(shù)×100.0%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療前后PLT、WBC和Hb變化情況

治療前ITP患者PLT計(jì)數(shù)為(14.41±2.11)×109/ L，治療后為(118.92±14.50)×109/L，治療后ITP患者的PLT顯著高于治療前，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=61.769，P＜0.001)。治療前白細(xì)胞數(shù)(WBC)和血紅蛋白(Hb)數(shù)分別為(8.92±1.01)×109/L和(119.32±9.8)g/L，治療后WBC和Hb分別為(9.01±1.05)×109/L和(120.14±6.84) g/L，治療前、后WBC、Hb比較其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.535，t=0.594；P＞0.05)，見表1。

表1　治療前后PLT、WBC和Hb變化情況

表1　治療前后PLT、WBC和Hb變化情況

時(shí)間例數(shù)PLT(109/L)WBC(109/L)Hb(g/L)治療前7514.41±2.118.92±1.01119.32±9.8治療后75118.92±14.509.01±1.05120.14±6.84 t值61.7690.5350.594 P值0.0000.5930.553

2.2治療總有效率

治療后ITP患者完全反應(yīng)為45例，有效為22例，無效為8例，治療總有效率為89.3%(67/75)。

2.3不良反應(yīng)

治療過程中ITP患者出現(xiàn)1例感染，2例胃腸道不適，不良反應(yīng)率為4.0%。

3　討論

ITP是以自發(fā)性皮膚黏膜出血、外周血血小板減少及骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正常或增多為主要特征的免疫性疾病，約占兒童出血性疾病的25%～30%，是小兒最常見的出血性疾病。多數(shù)兒童ITP病程為自限性經(jīng)過，但仍有約10%～20%患兒對于目前糖皮質(zhì)激素和大劑量丙種球蛋白為主的治療方案反應(yīng)差，病程遷延持續(xù)或易反復(fù)，極大影響了患兒的生活質(zhì)量，而免疫因素在ITP發(fā)病中所起的作用已經(jīng)得到公認(rèn)[4-5]。體內(nèi)單核-巨噬系統(tǒng)清除被抗體致敏的血小板，最終導(dǎo)致循環(huán)中血小板數(shù)量的減少，其為激素治療ITP的靶點(diǎn)之一。目前認(rèn)為，血小板破壞增加和生成受抑在ITP的發(fā)病因素中同時(shí)存在[6]。

研究表明，血小板自身抗體不僅致敏血小板，使血小板過度破壞，還可致敏巨核細(xì)胞，導(dǎo)致巨核細(xì)胞增殖和成熟障礙，從而使血小板生成減少，提示巨核細(xì)胞刺激作為ITP的一種治療策略的可能性[7]。既往的研究認(rèn)為，ITP是一種免疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征，自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞是經(jīng)典的ITP發(fā)病機(jī)制[8]。對于ITP的發(fā)病機(jī)制，目前主流的觀點(diǎn)是由于血小板破壞力增強(qiáng)以及血小板生成受到抑制[9]。相關(guān)研究證實(shí)，血小板自身抗體的危害，不只是致敏血小板導(dǎo)致其過度破壞，還會(huì)致敏巨核細(xì)胞導(dǎo)致其增殖和成熟出現(xiàn)障礙，進(jìn)而影響血小板正常生成量，提示刺激巨核細(xì)胞可以作為治療ITP的一種有效策略[2]。

糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A為一類免疫抑制藥物，能夠抑制或者防止細(xì)胞介導(dǎo)的一系列免疫反應(yīng)、延遲性過敏反應(yīng)，因而能夠有效地治療免疫性血小板減少癥[10-11]。rhTPO為一種內(nèi)源性細(xì)胞因子，是調(diào)節(jié)血小板生成的主要細(xì)胞因子，正是這種因子的不足導(dǎo)致了血小板生成障礙[12]。rhTPO可以有效地刺激巨核細(xì)胞增長和分化，在巨核細(xì)胞的各個(gè)生成階段均具有刺激作用，從而有效地提高血小板數(shù)[2]。研究結(jié)果顯示，rhTPO可以有效的提高血小板的計(jì)數(shù)，與既往報(bào)道的rhTPO治療成人ITP的結(jié)果相仿[13]。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)表明，rhTPO能夠促進(jìn)ITP患者骨髓巨核細(xì)胞的集落生成，從而提高外周血血小板計(jì)數(shù)，并且起效較快。王書杰等[14]的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)了rhTPO的治療作用，但停藥后血小板計(jì)數(shù)不能長期維持而出現(xiàn)逐漸下降。

本研究綜合了環(huán)孢素A和rhTPO兩種藥物的不同起效時(shí)間的特點(diǎn)，注射rhTPO短期內(nèi)提高血小板計(jì)數(shù)，降低了出血的風(fēng)險(xiǎn)，減少了血小板輸注量。口服環(huán)孢素A調(diào)整藥物濃度長期穩(wěn)定在有效區(qū)間內(nèi)，從而保證療效的長期性和穩(wěn)定性。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3種藥物治療后，血小板數(shù)由(14.41±2.11)×109/L提高至(118.92±14.50)×109/L，且治療總療效達(dá)到89.3%，表明聯(lián)合用藥能夠利用3種不同藥物的作用機(jī)制，一方面利用重組人血小板生成素作為內(nèi)源性細(xì)胞因子對巨核細(xì)胞的刺激作用，另一方面利用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A的免疫抑制作用，達(dá)到協(xié)同治療的目的，顯著地改善ITP患者的臨床癥狀，起到協(xié)同治療的作用，而顯著地治療ITP。

在治療過程中，應(yīng)注意并發(fā)癥的發(fā)生。治療時(shí)采用的環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素會(huì)引起小兒免疫功能降低而誘發(fā)感染，故應(yīng)注意防止交叉感染，謝絕有傳染性疾病者探訪，陪床家屬務(wù)必戴口罩，醫(yī)護(hù)人員在操作過程中要嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。

4　結(jié)語

rhTPO治療兒童ITP可以明顯改善出血癥狀，短期內(nèi)可以升高血小板計(jì)數(shù)，其安全性好，依從性強(qiáng)。我國成人的ITP的診療指南已經(jīng)將rhTPO列入為一線用藥，亦有多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效及安全性。因此，可將rhTPO納入初診ITP患兒的治療方案，但在延長其作用時(shí)間方面有待于進(jìn)一步探討[15]。可用于激素及丙種球蛋白治療無效的兒童重癥免疫性血小板減少癥的治療，對幫助患兒順利度過嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)期有積極作用。聯(lián)合應(yīng)用rhTPO、糖皮質(zhì)激素及環(huán)孢素A治療ITP的療效佳，顯著地提高血小板數(shù)，值得推廣。

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Recombinant human thrombopoietin combined with corticosteroids and cyclosporine A treatment reduced the effect of disease of immune platelet

KONG Fan-xia, CHEN Xiao-le, DU Qiu-xiang, et al
China Medical Equipment,2015,12(5)∶36-38.

Objective∶ To investigate the recombinant human thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A combined therapy to reduce purpura 75 cases of immune thrombocytopenic. Methods: From 2011 March to 2014 January in our hospital were treated with immune thrombocytopenic purpura patients a total of 75 cases, were given the treatment of thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A recombinant human, compared before and after treatment (platelet), PLT (WBC), WBC (hemoglobin) Hb changes and the total curative effect of therapy. Results: Before treatment, PLT, WBC, Hb were (14.41+2.11)×109/L, (8.92+1.01)×109/L, (119.32+9.8)g/L, respectively after treatment for (118.92+14.50)×109/ L, (9.01+1.05)×109/L, (120.14+6.84) g/L, the number of platelet therapy significantly higher than before treatment (t=61.769, P=0.000), WBC, Hb before and after treatment showed no statistical significance (t=0.535, P=0.593; t=0.594, P=0.0553). The total curative effect in the treatment of treatment was 89.3%(67/75), the rate of adverse reaction was 4%. Conclusion: The combined application of recombinant human thrombopoietin, corticosteroids, cyclosporin A in the treatment of ITP curative effect is good, significantly improve the platelet count, worthy of promotion.

Recombinant human thrombopoietin; Glucocorticoid; Cyclosporine A; Immune thrombocytopenic purpura

1672-8270(2015)05-0036-03

R558.2

A

①邯鄲市第三醫(yī)院藥劑科 河北 邯鄲 056001

②邯鄲市第三醫(yī)院檢驗(yàn)科 河北 邯鄲 056001③邯鄲市第三醫(yī)院眼科 河北 邯鄲 056001

2014-11-12