伽瑪刀治療肺癌腦轉移瘤的遠期生存分析*

俞建臣　湯　可*　趙亞群　趙　莉　高冬曉　高　浩

伽瑪刀治療肺癌腦轉移瘤的遠期生存分析*

俞建臣①湯可①*趙亞群①趙莉①高冬曉①高浩①

俞建臣,男,(1970- ),碩士，副主任醫師。解放軍第309醫院神經外科，從事神經外科診療工作。

目的：分析肺癌腦轉移瘤行伽瑪刀治療患者的臨床資料，探討遠期生存的影響因素。方法：收集132例肺癌腦轉移瘤患者的臨床資料，記錄患者年齡、性別、肺癌病理類型、轉移瘤的部位、大小、數目以及是否顱外轉移，對治療前卡氏性能量表(KPS)和概率風險評估(PRA)進行評分，同時記錄原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔等資料。采用log-rank方法進行遠期生存的單因素分析，通過Cox回歸模型進行多因素遠期生存分析。結果：患者中位生存時間為22個月，12個月累計生存率為66.67%，24個月累計生存率為26.52%，36個月累計生存率為9.85%，48月累計生存率為1.52%。Log-rank統計分析顯示，病理類型、轉移瘤部位、轉移瘤數目、是否顱外轉移以及治療前KPS和RPA評分等對伽瑪刀術后遠期生存影響差異有統計學意義。Cox回歸模型顯示，顱外轉移和治療前RPA評分是影響遠期生存率的獨立危險因素。結論：注重顱外腫瘤的控制，配合有效的伽瑪刀治療是改善肺癌腦轉移瘤患者遠期預后的關鍵所在。

腦轉移瘤；肺癌；伽瑪刀；隨訪；預后

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.05.005

[First-author’s address] Department of Neurosurgery, The 309thHospital of PLA, Beijing 100091, China.

目前，肺癌是世界發病率最高的腫瘤，而當肺癌患者發生腦轉移時病程已進入晚期階段，臨床表現病情嚴重，成為肺癌治療失敗的常見原因之一[1]。由于顱內轉移瘤影像常表現為邊界清楚的類圓形病灶，同時放射生物學特性為早反應組織，因而適用于立體定向放射外科治療[2]。伽瑪刀作為立體定向放射外科的代表技術，療效確實且微創，日漸成為治療肺癌腦轉移瘤的重要手段[3]。因此，該項技術治療腦轉移瘤的遠期預后評估具有重要意義。本研究通過總結肺癌腦轉移瘤行伽瑪刀治療的臨床資料，評估遠期生存情況并且探討相關影響因素。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月至2012年12月收治的132例肺癌腦轉移瘤患者，排除以往行全腦放療和非首次伽瑪刀治療患者，納入單純采取伽瑪刀治療的患者。其中男性82例，女性50例；年齡33～81歲，平均年齡為(55.43±15.76)歲，≥60歲60例，＜60歲72例。患者經頭顱增強核磁共振(MRI)明確腦轉移瘤診斷均為結節型，出現轉移灶前行肺癌根治術的患者57例(占43.18%)，術后均采取肺癌化療治療，采取胸部放射治療的患者49例(占37.12%)。因合并肺外轉移灶未行手術的患者75例(占56.82%)，其中肺癌原發灶時已經合并腦轉移瘤的患者76例(占57.58%)，患者經肺部和顱外轉移病灶活檢后采取放射治療和化療。手術和活檢證實病理為鱗癌8例(占6.06%)，腺癌39例(占29.54%)，類癌9例(占6.82%)，小細胞癌76例(占57.58%)。

1.2治療方法

使用OUR-XGD型旋轉式頭部伽瑪刀，在局麻下安裝立體定位框架，通過螺絲將定位框架與顱骨形成剛性連接，使用MRI行3 mm層厚增強掃描，將圖像傳輸至OUR伽瑪刀TPS治療計劃系統，配準定位坐標點，勾畫頭部外輪廓、靶區及需要保護的重要器官(如眼球、視神經等)。在進行治療規劃時使用40%～70%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為15～17 Gy，中心劑量為24～37.5 Gy。對于腦干轉移瘤(腫瘤發現時一般較小)為了保護腦干、減少輻射損傷可采取分割治療，使用60%～70%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。對于直徑≥3.5 mm的腫瘤患者一般狀態較好、無明顯高顱壓癥狀也可行分割治療，使用40%～50%的等劑量曲線包繞腫瘤，周邊劑量為8.5～9.0 Gy，1次/d，共2 d。分割患者均戴頭架過夜，螺絲創口處給予酒精紗布包扎[4]。治療后給予脫水及激素治療，并根據病情逐漸減量。

1.3遠期生存隨訪

治療遠期療效評估于術后6個月進行，以死亡為終點事件，統計累積生存病例，隨訪截止至2013年12月。

1.4統計學方法

記錄患者年齡、性別及肺癌病理類型，記錄轉移瘤部位、大小、數目以及是否顱外轉移，記錄治療前KPS和PRA評分以及原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔等資料。生存分析中以死亡為終點事件，進行Gehan法統計分析，計算中位生存時間，繪制Kaplan-Meier曲線，采用log-rank進行終點事件的單因素分析，Cox回歸模型進行多因素預后分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1遠期生存情況

患者治療到末次隨訪間隔時間6～48個月，死亡74例(占56.06%)，其中惡液質51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)；刪失值58例(占43.94%)。失訪20例(占15.15%)，均由于失去聯系。經Gehan法統計分析，中位生存時間為22個月，其中12個月累計生存率66.67%，24個月累計生存率26.52%，36個月累計生存率9.85%，48個月累計生存率1.52%。繪制Kaplan-Meier曲線顯示生存情況(如圖1所示)。

圖1　肺癌腦轉移瘤患者伽瑪刀治療后Kaplan-Meier生存曲線圖

2.2遠期生存單因素分析

Log-rank統計分析顯示病理類型、轉移瘤部位、轉移瘤數目、是否顱外轉移、治療前KPS評分以及治療前RPA評分等對伽瑪刀術后遠期死亡影響差異有統計學意義(x2=23.271，x2=7.145，x2=6.771，x2=18.960，x2=35.737，x2=38.370；P＜0.05)；年齡、性別、轉移瘤大小、原發灶與腦轉移瘤診斷時間間隔等因素無顯著差異，其結果見表1。

表1　肺癌腦轉移瘤伽瑪刀術后遠期生存單因素比較分析[例(%)]

2.3遠期生存多因素分析

Cox回歸模型進行多因素分析顯示，顱外轉移和治療前RPA評分是影響遠期生存率的獨立危險因素(x2=9.134，x2=10.964；P＜0.05)，其影響大小見表2。

表2　遠期生存Cox多因素分析結果

3　討論

肺癌晚期腫瘤遠處轉移時，未治轉移瘤自然病程的中位生存期僅1～3個月。開顱手術治療腦轉移瘤能夠迅速緩解腫瘤占位效應解除腦疝，適于原發腫瘤已經穩定控制、無手術禁忌證、年齡＜65歲及KPS＞80分的患者[5]。有研究證實，通過手術方法能夠使轉移瘤患者免于因頭部原因死亡[6]。然而，符合手術切除適應癥的腦轉移瘤患者有限，如高齡、多發、累及重要部位的轉移瘤不宜采取開顱手術方法[7]。

伽瑪刀作為腦轉移瘤的微創治療手段，其療效逐漸得到認可，單純伽瑪刀治療對肺癌腦轉移瘤患者遠期預后的影響顯著。本研究結果顯示，患者死亡病例為74例(占56.06%)，其中惡液質51例(占38.64%)，肺部感染23例(占17.42%)，均未死于頭部。經Gehan法統計分析，中位生存時間為22個月，其中12個月累計生存率為66.67%，24個月累計生存率為26.52%，36個月累計生存率為9.85%，48個月累計生存率為1.52%，其結果令人滿意。影響腦轉移瘤的伽瑪刀治療遠期生存的因素可以分為顱內因素和顱外因素，兩種因素之間可以相互影響。

3.1顱內影響因素

(1)通過影響原發腫瘤是否能夠得到有效控制而影響腦轉移瘤的治療轉歸，如性別、年齡等。通過影響伽瑪刀局部治療劑量來影響腫瘤局部控制率的因素，如腫瘤大小、數目、是否累及重要部位等。良好的腫瘤免疫能夠預防腫瘤復發轉移，減少死亡。男性腫瘤患者吸煙、飲酒等影響腫瘤免疫的不良嗜好多于女性，可能降低伽瑪刀治療療效[5]。高齡患者自身免疫能力下降，腫瘤易于復發轉移，影響遠期治療效果[6]。

(2)本研究年齡和性別均未顯示與遠期生存顯著相關，考慮本組研究中高齡患者年齡集中于60～65歲之間，并非死亡高危年齡，同時在良好的腫瘤綜合治療加上有效的伽瑪刀治療下，這兩個因素未對死亡造成直接影響。腦轉移瘤體積大時，放射性累及周圍的正常神經組織較多，出于保護正常組織和減少放射性損傷的考慮，轉移瘤的放射劑量受到限制，因此造成療效降低[7]。但是通過分割治療，同樣能夠達到有效控制顱內腫瘤的目的，使患者免于死于顱內轉移。因此，本研究未顯示腫瘤直徑顯著影響遠期生存。當腫瘤累及腦干、丘腦和視神經等重要解剖部位時，由于保護重要結構必須限制伽瑪刀局部劑量，因此影響治療效果[8]。

(3)本研究單因素顯示，該因素與遠期生存顯著相關。轉移瘤數目多是顱外原發腫瘤未得到良好控制的一種表現，單因素分析顯示轉移瘤數目與遠期生存顯著相關[9]。多因素分析未顯示累及重要部位和腫瘤數目為獨立危險因素，考慮患者遠期生存的核心問題仍在于顱外原發腫瘤的控制情況。

3.2顱外影響因素

(1)顱外因素包括原發腫瘤病理類型、是否顱外轉移、治療前KPS評分、治療前RPA評分、原發灶診斷與腦轉移時間等。合并顱外轉移灶的患者，不同器官的轉移癌之間存在相互影響，當綜合治療難以兼顧時，顱內腫瘤易于復發[10]。

(2)在顱外腫瘤對患者遠期生存起主導作用的背景下，本研究顯示，該因素是影響患者遠期生存的獨立危險因素。有文獻報道，小細胞肺癌的病理高度惡性，侵襲能力強，易于復發和轉移，不利于顱內外腫瘤的控制，治療前KPS評分低的患者往往原腫瘤和顱內轉移灶的病情均較重，一般情況差，同時伴隨免疫功能下降[11-12]。治療前RPA評分高的患者原發腫瘤未得到滿意控制，同時KPS評分低，因此腫瘤易于復發[13]。本研究單因素分析均顯示上述因素與伽瑪刀治療遠期生存顯著相關。但多因素分析僅顯示RPA評分為影響患者遠期生存的獨立危險因素?？紤]原因在于RPA評分特異性地針對患者顱外腫瘤情況進行評估，而KPS評分和腫瘤病理缺乏這一特異性。

(3)原發肺癌與腦轉移瘤同時發現時患者尚未經過治療，其中相當一部分患者的原發和轉移病灶對腫瘤綜合治療敏感，但在原發肺癌經過治療后發生腦轉移，在一定程度上表明原發腫瘤控制不良，進而降低伽瑪刀治療療效[14]。研究未顯示原發肺癌與腦轉移瘤同時發現對遠期生存影響差異有統計學意義，其原因為在患者忽視檢查的情況下發生腦轉移瘤時難以直接體現原發腫瘤的控制情況。

4　結語

伽瑪刀治療能夠有效控制顱內轉移瘤，使患者免于顱內原因死亡。顱外原發腫瘤對肺癌腦轉移瘤患者的遠期生存的影響起主導作用，故注重顱外腫瘤的控制，配合有效的伽瑪刀治療是改善肺癌腦轉移瘤患者遠期預后的關鍵。本研究屬于單中心的回顧性研究，存在樣本量的影響和一定程度的偏倚，因此在改善患者遠期生存的具體措施方面有待進一步開展前瞻性、多中心的隨機對照試驗。

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Long-term survival analysis for patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery

YU Jian-chen, TANG Ke, ZHAO Ya-qun, et al
China Medical Equipment,2015,12(5)∶16-19.

Objective∶ To analyze the clinical characteristics of patients with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife radiosurgery and discuss the influencing factors of long-term survival. Methods∶ The clinical characteristics of 132 cases with brain metastases of pulmonary cancer undergoing Gamma Knife surgery were collected retrospectively. Age, gender, pathological type, position, size, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, and interval of diagnosis between primary lesion and brain metastases were recorded. Log-rank method and Cox regression model were employed to perform univariate and multivariate analysis respectively for long-term survival. Results∶ Median survival time was 22 months and accumulative survival rate was 66.67% at 12 months, 26.52% at 24 months, 9.85% at 36 months, 1.52% at 48 months, respectively. Pathological type, position, quantity, extracranial metastases, KPS and PRA score before radiosurgery, et al were revealed as the factors significantly related to long-term survival by log-rank analysis. Then, extracranial metastases and PRA score before radiosurgery were shown as independent predictors for long-term survival by Cox regression model. Conclusion∶ Primary tumor controlling actively combined with effective Gamma Knife radiosurgery plays a predominant role to improve the long-term prognosis for patients with brain metastases of pulmonary cancer.

Brain metastases; Pulmonary cancer, Gamma knife surgery; Follow-up; Prognosis

1672-8270(2015)05-0016-04

R734.2

A

首都衛生發展科研專項(2014-4-5073)“計算機橋小腦角區手術虛擬現實微創化檢驗和臨床實踐”①解放軍第309醫院神經外科 北京 100091

tkshoushudao@sina.com

2014-12-25