圖像引導大分割調強放療同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究*

呂家華，李 濤，李 昉，王奇峰，劉 麗，李廚榮，宋宴瓊

(四川省腫瘤醫院放療科，成都610041)

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌約占80%［1］。同步放化療是局部晚期NSCLC的主要治療手段［2］。部分研究證實，大分割放療治療局部晚期NSCLC的療效可能優于常規放療［3］。放射性毒副反應是限制實施大分割治療手段的主要因素。圖像引導放療(IGRT)［4］通過在線校位保證腫瘤受到高劑量照射同時周圍正常組織得到最大限度的保護，為大分割放療發揮優勢、避免負面效應提供了技術上的革新。本研究旨在觀察圖像引導大分割放療聯合化療治療局部晚期NSCLC的療效和毒副反應，評價其可行性、有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年06月至2013年04月我院放療科收治的經病理學或細胞學確診的局部晚期初治非小細胞肺癌44例。所有患者KPS評分≥70分。血常規，肝、腎功能及心臟功能基本正常;無放化療禁忌癥。年齡39～76歲，中位年齡61歲;其中男性35例，女性9例;腺癌22例，鱗癌20例，其他2例。根據TNM第七版分期(UICC2009版)，IIIA期20例，IIIB期24例。周圍型29例，中央型15例;病變位于左肺16例，位于右肺28例。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 患者取仰臥位，雙手交叉抱肘置于頭頂，熱塑胸腹部體膜固定體位。平靜呼吸狀態下行定位CT掃描，3mm每層，掃描范圍從環狀軟骨水平至肝臟下緣，將CT圖像傳輸到三維治療計劃系統(Oncentro Masterplan)。根據ICRU62號文件規定勾畫靶區。大體腫瘤靶體積(GTV)范圍包括肺內原發灶(肺窗下勾畫，窗寬1600，窗位-600)，同側肺門及縱隔轉移淋巴結(縱隔窗下勾畫，窗寬400，窗位20)。淋巴結引流區采用陽性淋巴結累及區域照射。計劃靶區(PTV)為GTV外擴8～10mm。危及器官(organ at risk，OAR)包括雙肺、脊髓、氣管、食管和心臟等。90%的等劑量線包繞PTV。正常器官限量:雙肺 V05＜63%，V20＜30%，V30＜20%;脊髓1cc＜45Gy;心臟V30＜40%，食管V50＜50%。患者在治療前先行錐形束CT(cone beam CT，CBCT)掃描，獲取掃描圖像，根據系統的匹配功能，將CBCT影像和計劃CT影像及其靶中心進行配準，獲得靶中心X、Y、Z 3個方向的誤差，規定誤差允許的范圍為2mm。如果X、Y、Z任一方向誤差大2mm，則及時糾正擺位誤差。原發灶放療總劑量60～72Gy，3～8Gy/次，1 次/天，3 次～5 次/周。生物等效劑量(BED)78～115．2Gy。

1.2.2 化療 化療方案采用以鉑類為基礎的兩藥聯合化療方案，與放療同步進行。鉑類藥物劑量采用順鉑(DDP)25mg/m2，d1～3或奈達鉑80mg/m2，d1。鱗癌患者鉑類聯合紫杉醇135～175mg/m2或多西他賽60～75mg/m2，d1，腺癌患者鉑類聯合培美曲賽500mg/m2，d1。化療周期數為2、3、4個及以上周期的患者分別占45．5%、22．7%和31．8%。

1.3 近期療效及毒副反應評價

1.3.1 近期療效 近期療效按照國際實體瘤療效評價標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST1．1)進行評價。治療結束后1月根據治療前后胸部CT腫瘤的變化情況進行客觀療效判定，有效者4周后再次檢查確認，有效率(RR)以(CR+PR)計算。

1.3.2 毒副反應評價 毒副反應評價標準采用美國放射治療腫瘤協會(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)急性放射損傷分級標準和常用藥物毒性標準CTCAEv3．0(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3．0)，血液學毒性評估時間為放化療期間，食管和肺毒性放射性毒性反應在治療過程中及結束后根據患者病情變化隨時評價。

1.4 隨訪

隨訪根據住院及門診復查記錄，輔以電話隨訪，詳細記錄患者腫瘤變化及毒副反應情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS19．0統計軟件建立數據庫并進行分析，有效率及毒副反應發生率采用直接法。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 近期療效

44例患者，完全緩解(CR)7例(15．9%)，部分緩解 (PR)29 例 (65．9%)，穩 定 (NC)6 例(13．6%)，進展(PD)2 例(4．5%)，總有效率(RR)81．8%。

2.2 遠期療效

中位隨訪時間21個月(7～38月)，1、2年總生存率(OS)和中位生存時間(MST)分別為79．5%、51．3%和25個月(見圖1)。1、2年局部控制率分別為86．4%、59．1%。1、2 年無疾病進展生存(PFS)和中位無進展生存時間(MPFS)分別為61．2%、38．7%和18個月(見圖2)。

圖1 44例非小細胞肺癌患者生存曲線

圖2 44例非小細胞肺癌患者無疾病進展生存曲線

2.3 毒副反應

全組患者3級以上白細胞、血紅蛋白、血小板計數減少率分別為 38．6%、6．8%、13．6%。3 級以上惡心嘔吐發生率為13．6%。3級以上急性放射性肺炎、放射性食道炎發生率分別為6．8%和9．1%(見表1)。

表1 44例非小細胞肺癌圖像引導放化療不良反應(例)

3 討論

對于不能手術的局部晚期NSCLC，同步放化療是標準治療方案［2］。肺癌放射治療失敗的主要原因包括局部未控、局部復發和遠處轉移［5］，而遠處轉移與局部未控或復發密切相關。因此，提高腫瘤局控率是改善局部晚期NSCLC患者生存狀況的重要手段。既往研究表明，腫瘤局部放療劑量越高，局部控制率越好［6］。RTOG 0617試驗［7］納入了464例行同步放化療的3期NSCLC患者，根據放療劑量分為60Gy組和74Gy組。研究結果顯示，高劑量組(74Gy)患者總生存(OS)反而較低劑量組(60Gy)下降，且毒副反應更大。該研究說明通過常規分割放療提高照射劑量并不能增加非小細胞肺癌的治療療效，原因可能與劑量的提高導致治療時間延長，且增加了毒副反應有關。

大分割放療通過增加分割劑量減少放療次數，可以提高腫瘤的生物等效劑量(BED)，同時還能縮短放療總時間，避免肺癌治療期間的加速再增殖及亞致死損傷修復。近年有較多研究開始關注大分割放療治療局部晚期非小細胞肺癌并且取得了較好的治療療效。Bearz［8］等采用大分割放療聯合化療治療37例3期非小細胞肺癌，放療劑量60Gy/25f(2．4Gy/f)。全組患者有效率(ORR)31/37(84%)，中位無進展生存(MPFS)20月，中位生存時間(MST)24月。Lin［9］等采用大分割放療治療13例不可手術3期非小細胞肺癌，分割劑量3Gy/f，劑量逐漸遞增到66 Gy，69 Gy，72 Gy。患者中位無進展生存(PFS)12月，1年PFS為49．4%。

本研究對44例局部晚期非小細胞肺癌采用大分割方式治療。分割劑量3～8Gy/次，1次/天，3～5次/周。全組患者有效率(CR+PR)81．8%，高于文獻報道常規分割三維適形放療聯合化療的近期療效［10］。全組患者 1、2年局部控制率分別為86．4%、59．1%，1、2 年總生存率(OS)和中位生存時間(MST)分別為79．5%、51．3%和25個月，均優于既往文獻報道常規放療的結果［11］，說明非小細胞肺癌采用大分割放療可以提高治療的近期療效和長期生存。本研究結果，也優于目前國內外文獻報道其他大分割放療治療療效［12］，可能與本研究患者單次分割劑量較大，中位放療劑量較高有關。

放療毒副反應如放射性肺炎、放射性食管炎是非小細胞肺癌放療的主要限制，特別是大分割、高劑量放療可能會導致更嚴重的毒副反應，因此需要更先進的放射治療技術。為盡可能減少放射性損傷的發生，本研究采用了圖像引導放療技術，即每次大分割放療前均行CBCT掃描驗證糾正擺位誤差，在前后、左右、頭腳三個方向上將擺位誤差控制在2 mm以內，最大程度上來降低正常組織受照射的體積。全組患者3級及以上放射性肺炎、放射性食道炎發生率分別為6．8%和9．1%，低于文獻報道中晚期非小細胞肺癌同步放化療放射性肺炎、放射性食道炎發生率［13-14］，也低于文獻報道大分割放療的副反應［15］，這可能得益于本研究所有患者均采用圖像引導技術放療，減少了放療對正常組織的照射和放射性損傷。

本研究在大分割放療的同時，行鉑類為基礎的雙藥聯合化療，骨髓抑制是最主要化療相關毒副反應，其中3級及以上的白細胞、血紅蛋白、血小板計數下降率分別為 38．6%、6．8%、13．6%，經治療后均恢復正常，未明顯影響患者的放化療的進行。

綜上所述，在圖像引導下對局部晚期非小細胞肺癌采用大分割調強放療，同步雙藥聯合化療，可取得較好的近期療效及1、2年生存率，其放化療不良反應可耐受。本研究僅為單中心、單臂研究，尚不能完全證明局部晚期非小細胞肺癌行大分割調強放療相對于常規分割放療的優勢。因此，我們計劃進一步設計并開展前瞻性、多中心、隨機對照研究。

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