索拉菲尼聯合TACE治療進展期原發性肝癌療效及并發癥分析

謝佳杭，王久惠

(四川省腫瘤醫院，成都610041)

作為常見的消化系統惡性腫瘤，原發性肝癌在我國的發病率和死亡率居高不下。進展期原發性肝癌患者多難以通過手術根治。隨著介入技術的不斷發展，肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為此類患者的首選治療手段［1］。但臨床發現僅使用TACE治療效果仍不理想。筆者對我院收治的83例進展期原發性肝癌患者分別行索拉菲尼聯合TACE和單獨TACE治療，經隨訪與臨床資料分析，以探討索拉菲尼聯合TACE治療進展期原發性肝癌的療效及并發癥，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

2008年9月至2010年12月，我科收治進展期原發性肝癌患者83例，其中男64例，女19例，年齡31～78歲，平均年齡(54．1±10．5)歲。所有患者都經CT、MR1、B超等影像學檢查和甲胎蛋白等肝癌標記物檢測，臨床診斷明確，無法行手術治療。經本院倫理委員會批準，在取得患者知情同意的情況下，采用隨機數字表，將其隨機分為兩組，治療組43例，對照組40例，兩組患者在年齡、性別、Child-Pugh分級等方面差異均無統計學意義(P＞0．05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 治療方法

治療組:先行TACE術，患者局麻后，經皮穿刺股動脈，置入導管。待導管抵達肝固有動脈，開始造影，以了解腫瘤血供并制定相應的化療方案。選用吡柔比星、5-FU、表阿霉素等作為化療藥物，將藥物與碘化油混合后注入。全部患者均接受2次以上的TACE治療，每次治療間隔4周。在TACE術后一周患者開始口服索拉菲尼，每日 2次，每次400mg，整個療程為期12周。對照組:只接受TACE治療，方法同治療組。在治療期間，給予常規保肝治療，對癥處理并發癥。

1．3 觀察指標

近期療效、并發癥和遠期生存率。近期療效參照WHO實體瘤療效標準［2］，根據影像學檢查結果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和疾病進展(PD)，總有效率為完全緩解與部分緩解病例數之和占總病例數的百分比。遠期生存率的評價采取電話隨訪和患者復查的形式，末次隨訪截止2013年4月，若患者失訪，則認為其已死亡，死亡時間按失訪時間計算。在整個治療過程中，指定醫生負責觀察和記錄患者出現的并發癥。

1．4 統計學分析

采用SPSS 17．0軟件進行統計分析。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，生存率計算采用 Kaplan-Meier生存量表計算。P＜0．05認為兩組間的差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 近期療效

兩組患者均完成了2個療程TACE治療，甲胎蛋白等肝癌標記物檢測都有不同程度降低。治療組總有效率為76．7%，對照組總有效率為55．0%，兩組差異具有統計學意義(χ2=4．383，P ＜0．05)。見表2。

表2 治療組與對照組近期療效比較

2．2 遠期生存率

在治療完成后即開展對所有病例的隨訪工作，末次隨訪時間為2013年4月，共有4例患者失訪。治療組1年、2年、3年的生存率分別為74．4%、44．2%、14．0%，對照組 1 年、2 年、3 年的生存率分別為52．5%、32．5%、10．0%，1 年生存率治療組患者顯著高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=4．314，P ＜0．05)，兩組患者2 年、3 年生存率差異無統計學意義(χ2=1．195、0．306，P ＞0．05)。本研究中患者多死于肝癌的未控和復發，老年患者合并的其它基礎疾患也造成了5例患者死亡。兩組患者的生存率曲線見圖1。

2．3 并發癥

兩組患者均未因并發癥而影響到后續治療，且絕大部分患者對并發癥能夠耐受，經對癥治療癥狀明顯緩解。治療組的并發癥主要有皮膚反應31例、腹瀉18例、高血壓11例，與對照組相比，差異具有統計學意義(P＜0．05)，兩組患者惡心嘔吐、發熱、肝區疼痛和骨髓抑制等并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。見表3。

表3 治療組與對照組并發癥比較［例(%)］

3 討論

在我國，原發性肝癌的發病率位居惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌［3］。許多患者確診時病情已處于進展期，手術根治的可能性不高。臨床上現多采取TACE等方法治療這類患者。但TACE治療后，患者機體免疫功能和肝功能的下降、腫瘤細胞對化療藥物不敏感、耐藥以及術后腫瘤側支循環血管的生成等，造成其遠期療效并不理想。由于肝癌特殊的生物學特性及目前對其認識的局限性，任何一種單一治療模式，包括單純介入治療都難以治愈肝癌。提高肝癌總體療效依賴于綜合治療已成共識。

索拉菲尼既能有效抑制多種受體的酪氨酸激酶活性［4］，阻止癌細胞增殖，又能抗腫瘤血管生成，預防復發有一定作用。國外許多研究都認為，該藥對于原發性肝癌患者有著較為理想的療效［5-6］，能顯著延長生存期。而國內關于索拉菲尼的研究往往局限于單獨用藥，鮮有聯合TACE進行治療的報道。本研究對83例患者分別行索拉菲尼聯合TACE和單獨TACE治療，以分析索拉菲尼聯合TACE治療進展期原發性肝癌的療效及并發癥。

本研究結果顯示，治療組總有效率為76．7%，這一數據高于國內陳世晞等［7］的報道，對照組總有效率為55．0%，治療組總有效率明顯優于對照組(P＜0．05)，治療組和對照組隨訪1年的生存率分別為74．4%和52．5%，差異有統計學意義(P ＜0．05)。且治療組的2、3年生存率也高于對照組，雖然差異無統計學意義，可能與患者病例數較少有關。由此可見治療組的遠期生存效果較好。SHARP研究［8］提示索拉菲尼還可以影響腫瘤的擴散，此外通過對老鼠肝癌模型用藥［9］也提示，與單獨使用一種化療藥物相比，聯合索拉菲尼用藥更能起到抑制腫瘤復發的效果。但是，本研究數據與姜海英等［10］報道的1年生存率達83．3%還有著較大差距。究其原因，我們認為本研究對象中很大一部分是合并有基礎疾患的老年病例，可能增加了患者死亡率。這也提醒我們，在治療過程中，需要對患者的基礎疾患引起足夠的重視，并進行相應的處理。

治療組的并發癥以皮膚反應、腹瀉和高血壓為主，皮膚反應是索拉菲尼引起的最為常見的并發癥，高達70%以上，表現為皮疹、皮膚瘙癢等，但多可自行痊愈，其發病機制與索拉菲尼的多靶點作用機制有關［11］。對照組并發癥多為惡心嘔吐、發熱。兩組患者并發癥癥狀均較輕，未因并發癥而影響到后續治療，經止瀉、降壓、退熱等對癥治療，癥狀明顯緩解。但醫生仍應密切觀察患者有無并發癥表現，及時發現并處置，避免因并發癥發生而中斷治療。

通過對83例進展期原發性肝癌患者的資料分析，我們認為索拉菲尼聯合TACE療效優于單獨TACE治療，治療的總有效率和遠期生存率都有明顯提升，且并發癥較輕，患者也具有很好的耐受性，不失為一種行之有效的治療手段。

［1］ 中華醫學會放射學分會介入學組協作組．原發性肝癌經肝動脈化療性栓塞治療技術操作規范專家共識［J］．中華放射學雜志，2011，45(10):908-910．

［2］ 吳紅平，王俊杰，樓 勇，等．經導管化療栓塞術治療左膈下動脈供血肝癌［J］．中國介入影像與治療學，2009，6(4):3270．

［3］ 中國抗癌協會肝癌專業委員會，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會，中華醫學會肝病學分會肝癌學組．原發性肝癌規范化診治的專家共識［J］．實用肝臟病雜志，2009，12(5):321．

［4］ 吳小忠，楊 民．Sorafenib治療進展期原發性肝癌［J］．實用臨床醫藥雜志，2010，14(17):154-156．

［5］ Kelley RK，Venook AP．Sorafenib in hepatocellular carcinoma:separating the hype from the hope ［J］．J Clin Oncol，2008，26(36):5845-5848．

［6］ Dallago L，Dhondt V，Awada A．Selected combination therapy with sorafenib:a review of clinical data and perspectives in advanced solid tumors［J］．Oncologist，2008，13(8):845-848．

［7］ 陳世晞，陳 駿，席 瑋，等．TACE聯合分子靶向藥索拉菲尼治療晚期肝癌遠期療效觀察［J］．介入放射學雜志，2011，20(12):958-960．

［8］ Josep M，Llovet，Sergio Ricci，et al．Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］．N Engl J Med，2008，359(4):378．

［9］ Wang Z，Zhou J，Fan J，et al．Effect of rapamycin alone and in combination with Sorafenib in an orthotopic model of human hepatocellular carcinoma［J］．Clin Caner Res，2008，14(16):5124．

［10］姜海英，謝曉東．索拉非尼聯合TACE術治療中晚期肝細胞癌30例臨床觀察［J］．海南醫學，2010，21(23):6-9．

［11］ Abou-Alfa GK，Amadori D，Santoro A，et al．Safety and efficacy of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma(HCC)and Child-Pugh A versus B cirrhosis ［J］．Gastrointest Cancer Res，2011，4(2):40-44．