Wnt信號(hào)通路與乳腺癌靶點(diǎn)治療新進(jìn)展

張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號(hào)通路與乳腺癌靶點(diǎn)治療新進(jìn)展

張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號(hào)是多細(xì)胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個(gè)高度保守的關(guān)鍵途徑，它與正常乳腺組織及乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有密切聯(lián)系．本文就Wnt信號(hào)通路及其與乳腺癌靶點(diǎn)治療方面做一綜述．

Wnt信號(hào)通路；乳腺腫瘤；靶點(diǎn)治療

0 引言

近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)生率在歐美等國(guó)家趨于相對(duì)穩(wěn)定，在我國(guó)女性乳腺癌作為惡性腫瘤其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害著女性的健康，已成為社會(huì)及醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)［1］．Wnt信號(hào)是已知的調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用［2］，這一途徑的激活，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的復(fù)制、更新、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等，通過(guò)對(duì)Wnt信號(hào)通路的相關(guān)蛋白及基因的研究，可以從基因靶向治療等方面為治療乳腺癌提供理論依據(jù)．

1 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)是多細(xì)胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個(gè)高度保守的關(guān)鍵途徑，它是器官發(fā)育和疾病發(fā)生的一種重要的調(diào)節(jié)途徑，Wnt調(diào)節(jié)干細(xì)胞的能力被認(rèn)為參與了乳腺的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生［2］．

1．1 Wnt經(jīng)典途徑 致癌潛力的Wnt蛋白與七次跨膜卷曲蛋白Frz受體以及共同受體LRP5／6相結(jié)合，打開(kāi)Wnt／β-catenin信號(hào)通路［3-5］，Disheveled蛋白經(jīng)過(guò)磷酸化使信號(hào)傳導(dǎo)并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而將APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin復(fù)合體激酶的活性抑制，導(dǎo)致β-catenin不被GSK-3β磷酸化，防止泛素蛋白酶體對(duì)其識(shí)別和降解［6］．在Wnt信號(hào)缺失的情況下，該多蛋白復(fù)合體經(jīng)過(guò)磷酸化作用能夠快速降解β-catenin．但在該復(fù)合體失活的情況下，未被磷酸化的β-catenin大量聚集在胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞漿中聚集到一定濃度時(shí)，又進(jìn)入細(xì)胞核與T細(xì)胞因子相互作用，最后通過(guò)與Groucho、CBP抑制蛋白構(gòu)成復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致下游的靶基因進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄［7］，并參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展（圖1）．

圖1 Wnt經(jīng)典途徑示意圖

1．2 Wnt非經(jīng)典途徑 非經(jīng)典Wnt信號(hào)在調(diào)節(jié)細(xì)胞極性和運(yùn)動(dòng)中起主要作用，目前在人及小鼠的基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Wnt蛋白為19種［8］，其中一部分蛋白可產(chǎn)生使β-catenin積聚的信號(hào)，其它不產(chǎn)生使β-catenin積聚的（如Wnt11、Wnt5a等）Wnt信號(hào)［9-10］．該信號(hào)通過(guò)小G蛋白R(shí)ho／Rac等經(jīng)由肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架進(jìn)行重構(gòu)，或者通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+細(xì)胞極性的水平，反過(guò)來(lái)影響多樣性的生物過(guò)程．經(jīng)過(guò)Dvl活化Rac蛋白和GTPases酶后繼續(xù)活化ROCK和JNK1激酶，引發(fā)下游靶基因的表達(dá)［11］．對(duì)于 Ca2+信號(hào)，Wnt的相關(guān)分子與FZD結(jié)合后活化細(xì)胞漿中的Dvl蛋白，可通過(guò)抑制cGMP依賴(lài)性蛋白激酶，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放增多，也可通過(guò)激活磷脂酶C和增加1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）使胞漿中Ca2+增多，增多的Ca2+可活化其相關(guān)蛋白酶．鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ進(jìn)一步激活TGF-β激酶和NEMO激酶并磷酸化TCF，從而拮抗Wnt經(jīng)典途徑的發(fā)生［12］（圖2）．

圖2 Wnt非經(jīng)典途徑示意圖

2 Wnt信號(hào)通路與乳腺癌治療

Wnt信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)，對(duì)于各種發(fā)育過(guò)程異常必不可少，同樣與人類(lèi)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］．近年來(lái)對(duì)Wnt信號(hào)在乳腺發(fā)育和癌癥發(fā)生的研究越來(lái)越多，Wnt信號(hào)具有調(diào)節(jié)干細(xì)胞的能力，它能夠參與乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生．然而對(duì)于負(fù)責(zé)生產(chǎn)增殖信號(hào)，在正常和惡性組織中的類(lèi)型仍然知之甚少，如果能找到與Wnt信號(hào)相關(guān)的基因靶點(diǎn)就可以更進(jìn)一步地尋找治療乳腺癌的方法［14～15］．

2．1 Wntless（WLS）／GPR177與乳腺癌 研究發(fā)現(xiàn)，WLS是與乳腺癌相關(guān)的重要分子，與癌旁組織相比，WLS的表達(dá)在乳腺癌中顯著增加［16］．WLS作為一個(gè)核心Wnt信號(hào)分子，可以抑制Wnt分泌及其下游信號(hào)傳導(dǎo)，WLS通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)與乳腺癌細(xì)胞的增殖有關(guān)．因此，WLS可作為乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和治療的新靶點(diǎn)．GPR177是果蠅WLS／Evi／Srt的同源基因，它是Wnt信號(hào)中排序和分泌不可缺少的．Maruyama等［17］通過(guò)創(chuàng)建缺陷GPR177的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)通過(guò)GPR177介導(dǎo)而產(chǎn)生的Wnt信號(hào)對(duì)乳腺形態(tài)是必不可少的，GPR177的缺失可以干擾乳腺干細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化的缺陷．這表明GPR177在Wnt信號(hào)誘導(dǎo)腫瘤方面具有不可或缺的作用，由于高Wnt信號(hào)能夠促進(jìn)內(nèi)源性GPR177在正反饋回路的表達(dá)，在細(xì)胞中Wnt信號(hào)蛋白水平高表達(dá)，GPR177的表達(dá)也升高，表明GPR177在Wnt信號(hào)排序中起重要作用，GPR177為人類(lèi)乳腺癌的靶向治療提供了依據(jù)．

2．2 WISP1與乳腺癌 WntT1可誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白1（WISP1）［17］，它通過(guò)一種高度組織特異性方式在細(xì)胞功能中起到關(guān)鍵作用，然而我們對(duì)于WISP1在乳腺癌中的作用仍知之甚少．Chiang等［18］發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比，人乳腺癌組織中具有更高WISP1基因表達(dá)，重組 WISP1可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞增殖．WISP1轉(zhuǎn)染可在MCF-7細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，在此誘導(dǎo)過(guò)程中，E-鈣粘蛋白被抑制，N-鈣粘蛋白和β-catenin的表達(dá)上調(diào)．WISP1轉(zhuǎn)染進(jìn)入MCF-7細(xì)胞后，使絲狀肌動(dòng)蛋白（F-肌動(dòng)蛋白）重塑和極化．過(guò)表達(dá)的WISP1可阻斷腫瘤抑制基因NDRG1的表達(dá)．

綜上所述，通過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的眾多研究，使人們對(duì)Wnt信號(hào)通路有了更深的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)一步揭示了其在乳腺癌中的調(diào)控作用．研究者通過(guò)對(duì) WLS／GPR177在Wnt信號(hào)通路中與乳腺癌細(xì)胞增殖與分化相關(guān)因素驗(yàn)證與分析，發(fā)現(xiàn)WLS通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，其中GPR177的缺失可以干擾乳腺干細(xì)胞增殖．而WISP1過(guò)表達(dá)可阻斷乳腺癌的腫瘤抑制基因NDRG1的表達(dá)，并證明WISP1是一種乳腺癌基因．這些都為乳腺癌靶向治療的診斷提供了新的證據(jù)．

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R737．9

A

2095-6894（2015）05-151-02

2015-04-05；接受日期：2015-04-20

張曉輝．在讀碩士．研究方向：外科學(xué)．Tel：0475-8267839 E-mail：xiaohui8249289＠163．com

劉 珍．E-mail：liuzhen95＠souhu．com