GLP-1類似物治療中國肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000）

GLP-1類似物治療中國肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 碩 陳本麗 張鵬飛 劉 鵬

（廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530000）

目的：系統評價胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效及應用價值。方法：檢索1989～2015年國內發表的關于胰升血糖素樣肽-1類似物治療中國肥胖型 2型糖尿病的臨床療效及應用價值的隨機對照試驗（RCT）。按既定的納入與排除標準選擇，資料處理采用Rev Man 5.3統計軟件做Meta分析處理。結果：研究共納入6個RCT，各實驗的基線均可比。Meta分析結果表明：與單純常規降糖治療方案相比，胰升血糖素樣肽-1類似物可以使肥胖型2型糖尿病的患者的體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯等降低并且差異有統計學意義，胰升血糖素樣肽-1類似物治療優于常規治療。結論：胰升血糖素樣肽-1類似物可通過降低血糖和減輕體重來治療肥胖型2型糖尿病，可以指導臨床。

胰升血糖素樣肽-1類似物；肥胖；2型糖尿病；隨機對照試驗；Meta分析

目前糖尿病患病率正呈逐年增高的流行趨勢。根據糖尿病聯盟統計，2011年全球糖尿病患者人數已達3.7億，其中絕大部分患者在發展中國家[1]。肥胖已成為影響人們健康的公共衛生問題[2]，在中國 20歲以上的人群中[3]，糖尿病患病率為9.7%，其中2型糖尿病（T2DM）患者約在 90.0%以上，而T2DM中又以肥胖者居多。肥胖是T2DM的獨立危險因素，同時能夠促進高血壓、脂代謝紊亂的發生，與T2DM的發生、發展密切相關。最近幾年來，在我國使用胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型 2型糖尿病的研究日益增多，但是卻缺乏胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型2型糖尿病的系統評價。該文旨在收集在中國運用胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型 2型糖尿病的隨機對照試驗，從而評估胰升血糖素樣肽-1類似物在治療肥胖型2型糖尿病方面的臨床效果及應用價值。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

①研究類型：選取隨機對照試驗，對于是否采用分配隱藏和盲法。研究文獻選取全文文獻，所選文章語種不受限制。②研究對象：年齡大于18歲，BMI＞25.0kg/m2，并且被診斷為2型糖尿病（2013ESC和EASD共同推薦的診斷標準）的病人，對于種族及性別不受限制。并且排除病理性因素的肥胖、有精神性疾病的、嗜睡或藥物濫用的患者；有重癥感染、創傷以及重大手術的患者；身體情況差以及處于妊娠、哺乳期的婦女。③治療措施：胰升血糖素樣肽-1類似物對比常規降糖治療。④監測指標：體重指數、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、不良反應等。

1.2檢索策略

計算機檢索Cochrane 圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時間從各數據庫建立時開始至2015年12月。中文檢索關鍵詞包含2型糖尿病、肥胖、胰升血糖素樣肽-1類似物等；英文檢索詞包括obesity、GLP-1 analogue、diabetes、T2DM 等。采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行檢索，并且手工探求納入文獻所參考的文獻，從而獲取一些必要的相關文獻信息。

1.3資料提取

兩位研究者互相檢測所納入研究的結果，當對某一研究結果有分歧時，通過深一步的討論或參照第 3位研究者的意見以決定是否納入該研究結果。對于某一研究所缺乏的資料通過聯系通訊作者來進行補充。所提取數據包括：①一般資料：文章題目、第一作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施；③監測指標：通過討論或結合第 3位研究者的意見來解決遇到的分歧問題。如果試驗報告不詳或資料缺乏，通過電子郵件或打電話與作者進行聯系獲取。

1.4質量評價

所納入研究的文獻質量評估采用Jadad表進行分析，從隨機方法的選取、是否對隨機分配方案隱藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5個方面進行評估計分，每個方面計1分，共5分，得分大于或等于3分的文獻為高質量文獻，得分小于 3分的文獻為低質量文獻，要求所納入的文獻Jadad評分要大于或等于1分。

1.5統計學分析

采用RevMan 5.3統計軟件對所獲得的數據進行Meta分析。對于計數資料的處理采用比值比（odds ratio,OR）為療效分析統計量，而對于計量資料的處理則采用均數差（mean difference，MD）為療效分析統計量，所有的效應量均以95%CI表示。對于各納入研究結果間是否具有異質性則采用χ2檢驗，如果P＞0.05且I2＜50%，則采用固定效應模型進行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），則考慮兩者之間存在統計學異質性，然后分析異質性產生的來源，用以確定是否可以采取隨機效應模型進行分析。如果研究間存在明顯的臨床異質性，則只需對其作描述性分析。如需必要可應用敏感性分析來檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1文獻檢索結果

按照所設計的檢索策略和資料收集方法，查找到與本研究相關的文獻 346篇，閱讀文獻題目和去除重復的標題進行初步篩選后可獲得納入文獻 215篇；閱讀文獻標題和摘要共排除不符合納入標準的文獻 190篇，再經過閱讀全文并按納入標準及數據完整性進行篩選，最終共納入6項RCT[4-9]，共354例患者（圖1）。

圖1　納入研究流程圖

2.2納入研究的一般情況和質量評價

本研究最終所納入的患者皆出生和生長在中國，共有354例患者，患者情況均具可比性。6個研究[4-9]均提及隨機分組，但僅有一篇[5]對其分組方法進行具體描述。6個研究均未提及雙盲。6個研究均沒有提及失訪和退出（表1）。

表1　納入研究的一般情況

表2　納入研究質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1體重指數

6個研究[4-9]皆監測了用藥前后患者的體重指數。各研究間存在統計學異質性（I2=96%），應采用隨機效應模型，Meta分析結果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規治療組用藥前后患者體重指數減少的差異有統計學意義[MD=-2.04, 95%CI（-3.77,-0.32），P<0.00001]（圖2）。

圖2　體重指數的Meta分析森林圖

2.3.2空腹血糖

5個研究[5-9]監測了患者用藥前后的空腹血糖。各研究間皆存在統計學異質性（I2=90%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規治療組用藥前后體重指數減少的差異有統計學意義[MD=-0.75,95%CI（-1.42,-0.07），P<0.00001]（圖3）。

圖3　空腹血糖的Meta分析森林圖

2.3.3糖化血紅蛋白

6個研究[4-9]監測了用藥前后患者的糖化血紅蛋白。各研究間均存在統計學異質性（I2=80%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規治療組用藥前后糖化血紅蛋白的差異有統計學意義[MD=-0.24,95% CI（-0.66,0.19），P=0.0002]（圖4）。

圖4　糖化血紅蛋白的Meta分析森林圖

2.3.4總膽固醇

5個研究[5-9]監測了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統計學異質性（I2=85%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規治療組用藥前后總膽固醇的差異有統計學意義[MD=-0.29,95%CI（-0.92, 0.34），P=0.0001]（圖5）。

圖5　總膽固醇的Meta分析森林圖

2.3.5甘油三脂

5個研究[5-9]監測了患者用藥前后的總膽固醇。各研究間均存在統計學異質性（I2=86%），故采用隨機效應模型，Meta分析結果提示胰升血糖素樣肽-1類似物組和常規治療組用藥前后總膽固醇的差異有統計學意義[MD=-0.25,95%CI（-0.80, 0.29），P<0.0001]（圖6）。

圖6　甘油三脂的Meta分析森林圖

2.3.6藥物不良反應

6個研究[4-9]都報道了用胰升血糖素樣肽-1類似物治療后出現不良反應。其主要表現為：惡心、嘔吐、厭食等癥狀，多出現于治療2 周左右，經減少其使用量及對癥治療可以緩解。

3 討論

近年來，肥胖型 2型糖尿病的治療越來越受到人們的重視，也一直困擾著我們。隨著胰升糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物的發現和使用對肥胖型T2DM 的治療帶來了新革命和新希望。研究表明胰升血糖素樣肽-1類似物（利拉魯肽）與人體產生的GLP-1有97%的同源性，其通過依賴葡萄糖濃度的方式來刺激胰島素的分泌，并且具有抑制胰島A細胞分泌胰高血糖素的作用，從而更好的控制高血糖。在降低血糖水平的同時也具有降低低血糖發生率的作用，并且具有減輕體重，改善胰島細胞功能的作用［10-11］。本研究通過選取代表性文獻進行meta分析，初步證實了胰升血糖素樣肽-1類似物對于治療中國肥胖型 2型糖尿病的有效性和安全性。本系統評價結果表明：胰升血糖素樣肽-1類似物與常規治療對比治療中國肥胖型 2型糖尿病在體重減輕、空腹血糖降低、糖化血紅蛋白降低、總膽固醇降低、甘油三酯降低等方面差異具有統計學意義，胰升血糖素樣肽-1類似物對于中國肥胖型2型糖尿病治療優于常規治療。

本研究共納入6個研究，所選6個研究皆提到隨機分組，但其中僅有一例提到該研究隨機分組所用方法，但并沒有說明是否分配隱藏。6個研究中都未提及雙盲，沒有提及失訪和退出，也沒有提及是否使用意向性分析。本研究所納入的RCT數量相對于肥胖型 2型糖尿病的患者來說還是偏少，故用此研究結果來指導肥胖型 2型糖尿病的治療，可能會存在選擇性的偏差，代表性欠佳。因為本研究只是納入的RCT，未納入描述性的研究結果，并且所納入的RCT來自不同時段和不同地區的試驗，隨訪的時間也大多不同，以及監測的指標也可能受患者身體情況、藥物的質量、醫生的素質影響，故此納入研究間的臨床差異較大。

綜上所述，胰升血糖素樣肽-1類似物可通過降低血糖和降低與體重增加相關的多項指標來治療中國肥胖型 2型糖尿病使其血糖降低體重下降。但是由于本研究可能存在的某些偏差或不足，在解釋和推廣這一研究結論時需要結合具體情況慎重對待。筆者會一直關注胰升血糖素樣肽-1類似物在治療中國肥胖型 2型糖尿病的進展，同時在條件允許時會做更深入更系統的臨床試驗研究，以期待胰升血糖素樣肽-1類似物治療肥胖型2型糖尿病的用藥范圍，肥胖型2型糖尿病提供安全可靠的藥物治療選擇。

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Meta-analysis of the effect of GLP-1 analogue in the treatment of obese type 2 diabetes in Chinese

Objective: Systematic Review GLP-1 analogue clinical efficacy and value of obese type 2 diabetes. Methods: Retrieving 1989-2015 issued on domestic GLP-1 analogue clinical efficacy and value of Chinese obese type 2 diabetes randomized controlled trial. By inclusion and exclusion criteria to select, extract data using statistical software Rev Man 5.3 Meta-analysis. Results: A total of six RCT, the baseline can be compared each experiment. Meta-analysis results show that: Compared with conventional hypoglycemic therapy alone, GLP-1 analogue can make obese patients with type 2 diabetes in body weight, fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin, total cholesterol, triglycerides, and other aspects of the difference was statistically lower meaning, GLP-1 analogue treatment is superior to conventional therapy. Conclusion: GLP-1 analogue can reduce blood sugar and weight loss for the treatment of type 2 diabetes obesity, which can guide clinical practice. But the application of this method for the treatment of type 2 diabetes, obesity may still be some adverse reactions has not yet been discovered, so we should be considering the use of the therapy, the patient choose the most beneficial therapy.

GLP-1 analogue; obesity; type 2 diabetes; randomized controlled trials; Meta-analysis

R977.15

A

1008-1151(2015)12-0087-03

2015-11-15

袁碩（1990-），男，供職于廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西中醫藥大學碩士研究生。