預后營養指數與胃癌術后臨床特征及預后關系

郭加友 方立儉 郭嘉漪

·臨床研究與應用·

預后營養指數與胃癌術后臨床特征及預后關系

郭加友 方立儉 郭嘉漪

目的：探討預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）與胃癌術后患者的臨床特征、輔助化療后不良反應及預后的關系。方法：回顧性分析148例經病理確診為胃癌并行胃癌根治切除術患者的臨床隨訪病例資料。根據術前1周內化驗結果計算PNI值。PNI通過血清白蛋白（A，g/L）和總淋巴細胞計數（TLC，×109/L）的公式（PNI=A+5×TLC）計算出。通過對受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析得出PNI的cut-off值。采用Kaplan-Meier生存曲線和Cox比例風險模型研究PNI對胃癌術后患者預后的影響。結果：年齡＜65歲的胃癌患者的PNI值明顯高于年齡≥65歲的患者（P＜0.01）。術后病理提示T1、T2期（P＜0.01）及淋巴結轉移陰性（P=0.013）的患者的PNI平均值均顯著高于對照組。未發生術后并發癥（P＜0.01）及術后輔助化療不良反應≤2級的患者，PNI值顯著高于對照組（P＜0.01）。采用5年生存作為終點繪制PNI值的ROC曲線，當PNI值為52.08時，Youden指數最大，敏感度為66.7%，特異度為34.3%。PNI高值組累積5年總生存率顯著高于PNI低值組（P＜0.01）。單因素及多因素生存分析顯示：術前CEA值（P=0.018）、侵犯深度（P=0.010）、脈管癌栓（P=0.010）、初次化療距手術天數（P=0.034）和PNI值（P=0.015）是胃癌術后患者總生存時間的獨立預后因素。結論：PNI值作為一項便捷且有效的指標，可用于初步判斷胃癌術后患者輔助化療的不良反應發生率及預后狀況。

預后營養指數 胃腫瘤 營養評價 臨床 生存 預后

預后營養指數（PNI）最早是日本學者小野寺等建立的，最初是用來評估外科患者手術前的營養狀況、手術風險［1］以及術后并發癥［2-3］，目前廣泛應用于日本的胃腸外科及心臟外科［4-5］。最近國外學者把PNI拓展到腫瘤領域，多個臨床研究曾報道PNI與胰腺癌［6］、結直腸癌［7］預后密切相關。Migita等［8］證實PNI與胃癌的惡性程度及預后有很大關系，并且有望成為一個獨立于腫瘤分期之外的新的預后指標。我國

目前針對預后營養指數的研究相對較少。本研究回顧性分析了預后營養指數與148例胃癌術后患者臨床病理特征及輔助化療不良反應發生率的關系及預后相關因素。

1 材料與方法

1.1臨床資料

選取2006年1月至2013年12月在連云港市東方醫院外科住院經病理證實為胃癌并行胃癌根治術、后轉入腫瘤內科進行輔助化療的185例患者臨床資料進行分析。根據美國癌癥聯合會2010年第7版胃癌TNM分期系統對胃癌進行重新分期。根據美國NCI制定的常見不良反應事件評價標準（CTCAE 4.0版）對術后輔助化療的不良反應（AE）重新分級。剔除掉所有R1、R2手術者，或缺乏術前一周內外周血淋巴細胞總數和血清白蛋白結果及并發第二原發腫瘤的患者，最后有148例患者納入本研究，包括111例男性和37例女性，平均年齡58（26～82）歲。收集全部入選病例的一般資料：性別、年齡、術前1周內的外周血淋巴細胞總數和血清白蛋白結果、術前的CEA、CA199值、腫瘤侵犯深度及淋巴結轉移及脈管癌栓情況、術后并發癥情況、術后開始輔助化療的時間及化療方案、不良反應情況以及總生存時間（OS）。所有患者從入院開始隨訪至死亡、失訪，或隨訪至2013年12月。生存數據來自患者醫療隨訪記錄及電話隨訪。

1.2PNI計算方法

所有患者均在手術前1周內抽血檢測血常規和生化檢查，根據其結果，計算PNI值，計算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（×109/L）。

1.3統計學分析

采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，并同時行方差齊性檢驗。總生存時間（OS）指從手術開始當天至死亡的時間。通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）來評估5年OS的敏感性及特異性，并通過計算Youden指數來決定PNI的最佳cut-off值，采用Kaplan-Meier法構建生存曲線，組間差異比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險模型進行單因素分析和多因素分析，P＜0.05表明差異有統計學意義。

各變量具體賦值：年齡（實際年齡值），性別（1=男，2=女），術前CEA值分組（1=術前CEA＜5，2=術前CEA≥5），術前CA199值分組（1=術前CA199＞37，2=術前CA199≥37），腫瘤侵犯深度（1=T1，T2，2=T3，T4），淋巴結轉移與否（1=N0，2=N+），是否有脈管癌栓（0=陰性，1=陽性），術后并發癥（0=無，1=有），術后輔助化療不良反應（0=AE＜2，1=AE≥2），首次化療距手術天數（1=天數＜30天，2=天數≥30天），PNI值（1=PNI值＜52.08，2=PNI值≥52.08）。

2 結果

2.1患者情況

全組148例胃癌術后患者中，術后病理TNM分期I期30例，Ⅱ期84例，Ⅲ期34例。全部患者均接受術后輔助化療，術后輔助化療均是以氟尿嘧啶為基礎的兩藥聯合化療4～6個周期，包括53例替吉奧+順鉑，40例單藥替吉奧化療，30例XELOX（希羅達+奧沙利鉑）化療，25例FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）。輔助化療不良反應≤2的有110例（74.3%），輔助化療不良反應＞2的有38例（25.6%），包括胃腸道反應、白細胞下降、血小板下降、肝功能損害及腎功能損害，其中血小板下降致使死亡的1例，其余給予對癥治療均好轉。有脈管癌栓57例，無脈管癌栓91例。127例患者術后未出現并發癥（85.8%），21例出現并發癥（14.2%），包括吻合口瘺，急性腸梗阻，消化道出血，腹腔感染高熱，急性腎衰等，其中1例因腹腔感染高熱死亡，1例因急性腎衰死亡，其余給予積極治療后均好轉。

2.2PNI與患者臨床病理特征關系

全組患者PNI的平均值為50.3±5.8，最小為33.1，最大為66.9。年齡＜65歲患者的PNI值明顯高于年齡≥65歲的患者（P＜0.01）。T1、T2期患者的PNI值高于T3、T4期的患者（P＜0.01）。PNI值低的患者比PNI值高的患者更容易出現淋巴結轉移（P=0.013）。在術后并發癥及術后輔助化療不良反應上也有明顯差異，PNI值高的患者比PNI值低的患者術后并發癥發生率小（P＜0.01），且輔助化療的不良反應發生率小且嚴重程度要輕（P＜0.01，表1），同時以上各組病理特征經方差齊性檢驗，均認為方差具有齊性（P＞0.05）。

2.3ROC曲線

本研究采用5年OS來繪制PNI的ROC曲線得到曲線下面積為0.660（圖1），當PNI值為52.08時，Youden指數最大（圖2），敏感度66.7%，特異度34.3%。故將全部148例患者的PNI值按52.08劃分為PNI高值組59例（PNI≥52.08）及PNI低值組89例（PNI＜52.08）。

2.4兩組PNI胃癌術后患者的生存曲線

PNI高值組的中位生存時間為40.7個月，5年生存率為34.2%，PNI低值組的中位生存時間為25.3個月，5年生存率為8.9%，差異有統計學意義（P＜0.01，圖3）。

圖1 預后營養指數的ROC曲線（曲線下面積=0.660）Figure 1The ROC curve for the PNI（the area under the ROC curve was 0.660）

圖2 Youden指數曲線圖Figure 2Youden index from ROC analysis

圖3 PNI兩組胃癌術后患者的總生存時間曲線Figure 3Kaplan-Meier estimates of the overall survival according to the PNI

表1148 例患者的臨床資料與PNI的關系Table 1Relationship between the clinical factors and the PNI

2.5單因素與多因素分析

將各變量納入Cox風險比例模型單因素分析顯示：術前CEA值（P=0.012），腫瘤侵犯深度（P＜0.01），淋巴結轉移與否（P=0.017），是否有脈管癌栓（P＜0.01）以及術后輔助化療不良反應發生率（P=0.025），開始化療距手術的天數（P＜0.01）、PNI值（P＜0.01）與胃癌術后總生存時間密切相關。將單因素分析有意義的變量納入多因素分析顯示：術前CEA值（P= 0.018）、腫瘤侵犯深度（P=0.010）、是否有脈管癌栓（P=0.010）以及開始化療距手術的天數（P=0.034），及PNI值（P=0.015）是預后的獨立因素（表2）。

表2 影響胃癌術后患者總生存時間的單因素及多因素分析Table 2Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for overall survival in gastric cancer patients after radical gastrectomy

表2 影響胃癌術后患者總生存時間的單因素及多因素分析（續表2）Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for overall survival in gastric cancer patients after radical gastrectomy

3 討論

近年來胃癌的發病率在我國呈逐年上升趨勢，居我國惡性腫瘤死因的第3位，但胃癌是一種高度異質性的腫瘤，5年生存率存在顯著差異，美國癌癥聯合會的TNM分期系統是目前判斷預后的主要工具。國內有臨床研究［1］表明尚有其它多個因素也與胃癌術后患者的預后息息相關，如患者既往是否有慢性腎病，組織學類型、根治性手術類型、切緣情況、淋巴結清掃數目、是否應用化療、術前CEA、CAl99等腫瘤標志物等，而國外多個臨床研究［8-9］觀察到預后營養指數（PNI值）是獨立于腫瘤病理分期之外的一項預后指標。本研究表明，術前CEA值、腫瘤侵犯深度、是否有脈管癌栓以及開始化療距手術的天數及PNI值是預后的獨立因素。

有關營養狀態的評估目前有多個評估工具可供選擇，比如主觀全面評估（subjective global assessment，SGA）、微型營養評估（mini-nutritional assessment，MNA）、營養不良通用篩查工具（malnutrition screening tool，MUST）、營養風險評估2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）等［3］。但這些評估工具條目較多，臨床使用時較為繁鎖，額外增加了工作量，實用性不強。Oh等［2］韓國學者用NRI（nutritional risk index）作為營養評估工具來評價營養狀況與術后并發癥的關系，具體方法：NRI=1.489×血清白蛋白（g/L）+ 41.7×體質量，但其局限性在于許多非營養性的因素均可影響體質量的變化，比如腫瘤本身，遺傳原因等，而且并未對患者的總體生存情況做進一步分析，無法得知其是否可作為預后判斷的指標之一。

預后營養指數（PNI）是由血清白蛋白量和血液淋巴細胞數計算得出，其值大小由這兩個因素決定。但葉欣等［10］研究發現PNI值還與年齡、疾病進展程度顯著相關，高齡及分期較晚的胃癌患者PNI值較低。本研究也同樣發現，PNT值較高的患者中，術后病理分期在T1、T2及N0的患者明顯多于分期T3、T4及N+的患者。而且臨床上可以觀察到，由于腫瘤侵犯深度增加及淋巴結轉移數目增多，患者的腫瘤相關癥狀也會明顯加重，比如乏力、食欲減退、消化道出血、上腹部疼痛等，均會導致全身營養免疫狀況下降，繼而導致PNI值下降。因此PNI值除了由白蛋白量及和血液淋巴細胞數來決定，同時與腫瘤的臨床病理特征可能相關。

外周血液中CEA及CA199是胃癌的兩個重要標志物，既往多用于病情的監測及預后判斷。Migita等［8］發現PNI值還與術前血液中CEA及CA199水平呈負相關。但本研究中顯示這兩個腫瘤標志物與PNI值之間無明顯相關性，差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能和所選病例數較少及不同醫院的檢驗儀器及水平的差異導致。因此對于PNI與這兩個指標的關系還需更大樣本量及更多的臨床研究來證實。

本研究中還發現PNI值與術后并發癥及術后輔助化療不良反應密切相關，PNI值高的患者術后并發癥發生率低（P＜0.01）。既往多個研究均有類似報道［2-3，11］。PNI值的高低與術后輔助化療嚴重不良反應（AE≥2）發生率呈負相關（P＜0.01）。這可能是由于營養不良、血漿白蛋白水平降低，使機體對化療藥物的吸收、分布、代謝及排泄均發生障礙，影響化療藥的藥代動力學，從而導致化療藥物的毒性作用增加，機體耐受力下降。

目前尚無統一的標準來界定PNI的正常參考值，有研究［3，12］用的是PNI的經驗值45，本研究通過5年

生存作為終點繪制PNI值的ROC曲線（圖1），得出最佳敏感度及特異度組合的PNI界值52.08，臨床上更科學、可信。

國內外有多個臨床研究均表明，胃癌術后患者的預后與多個臨床因素相關，比如：腫瘤的部位，腫瘤的組織學類型，血液CEA、CA199水平、腫瘤的大小、侵犯深度、淋巴結轉移及遠處轉移情況［13-14］以及術后病理中陰性淋巴結數目［15］。韓濤等［16］發現胃癌術后患者的預后更多取決于接受治療時疾病所處的階段，而與所接受何種治療方式關系不大。最近國內學者葉欣等［10］發現PNI值也是胃癌術后患者的獨立預后因素之一，但該研究缺陷在于僅對總生存時間（OS）做預后分析，未統計出患者的無復發生存時間（RFS），使結果說服力不強，這也是本研究的缺陷之一。本研究顯示，PNI高值組的總生存時間明顯長于PNI低值組（P＜0.01）。單因素及多因素Cox回歸均顯示，PNI值的水平是胃癌術后患者的一項獨立預后指標。

綜上所述，PNI值是一項便捷，實用的指標，且比較容易獲得，無需大量的人力或財力，只需血清白蛋白及血液中淋巴細胞數量就可計算出，可以作為其他預后指標的一種補充。對于PNI值較低的患者，可在術前給予必要的營養補充，不僅可減少術后并發癥的發生率，還可以減少術后輔助化療不良反應的發生率。同時對于PNI值嚴重低下的患者，可考慮調整不良反應較小的化療方案（比如單藥化療），或適當減少化療藥物劑量，來避免嚴重不良反應發生，以期實現個體化治療。而且PNI值對判斷胃癌術后患者的預后轉歸也有重要價值，因此臨床上可把PNI值作為一個常規的項目來記錄，從而指導治療并可將其作為判斷預后的因素之一。

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（2014-10-24收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：鄭莉）

Correlation analysis between prognostic nutritional index and clinical features and prognosis of resectable gastric cancer

Jiayou GUO,Lijian FANG,Jiayi GUO

Lijian FANG;Email:flj-606@163.com

Objective:To investigate the correlation among prognostic nutritional index(PNI),clinical features,and adverse reactions after adjuvant chemotherapy of gastric cancer patients who underwent radical gastrectomy.Furthermore,this study aimed to clarify the predictive and prognostic significance of PNI in patients who underwent gastrectomy for gastric cancer.Methods:This study reviewed the medical records of 148 patients with gastric cancer who underwent gastrectomy.The PNI value was calculated by serum albumin concentration(g/L)+5×lymphocyte count(×109/L).The receiver operating characteristic(ROC)curve and Youden index were used to determine the cut-off value of the PNI.Survival curves were described by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. The univariate and multivariate analyses were performed with the Cox proportional hazard model to identify the prognostic factors.Results:The mean values of the PNI in<65 years old patients(P<0.01),T1and T2stages of tumor(P<0.01),and negative lymph node(P= 0.013)were significantly higher than those without such factors.Patients with higher PNI had significantly lower rates of postoperative complication and adjuvant chemotherapy adverse reactions than those with lower PNI(P<0.01).When the PNI value was 52.08,the Youden index was maximal,with a sensitivity of 66.7%and a specificity of 34.3%.The overall survival rate in the high PNI group was higher than that in the low PNI group(P<0.01).The univariate and multivariate analyses showed that preoperative carcinoembryonic antigen level(P=0.018),tumor depth(P=0.010),intravascular cancer embolus(P=0.010),time to initiation of chemotherapy after surgery(P=0.034),and the PNI value(P=0.015)were independent factors in predicting overall survival rate.Conclusion:The PNI value was a simple and useful tool to predict the prognosis and the incidence of adjuvant chemotherapy adverse reactions of gastric cancer patients after radical gastrectomy.

prognostic nutritional index,stomach neoplasms,nutrition assessment,clinical,survival,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141790

連云港市東方醫院腫瘤科（江蘇省連云港市222042）

方立儉flj-606@163.com

Department of Oncology,Oriental Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222042,China

郭加友專業方向為消化道腫瘤的綜合治療。

E-mail：guojiayou1234@sina.com