伽馬氨基丁酸抑制高脂誘導肥胖小鼠肝臟氧化應激及肝脂肪變性

謝振興，李秀，耿旭，夏淑芳，樂國偉*1，，施用暉1，

（1.食品科學與技術國家重點實驗室，江南大學，江蘇無錫 214122；2.江南大學食品學院，江蘇無錫 214122；3.河南大學醫學院，河南開封 475001）

伽馬氨基丁酸抑制高脂誘導肥胖小鼠肝臟氧化應激及肝脂肪變性

謝振興1，3，李秀2，耿旭3，夏淑芳2，樂國偉*1，2，施用暉1，2

（1.食品科學與技術國家重點實驗室，江南大學，江蘇無錫 214122；2.江南大學食品學院，江蘇無錫 214122；3.河南大學醫學院，河南開封 475001）

研究伽馬氨基丁酸（GABA）對高脂日糧小鼠肝臟氧化應激、脂肪變性及脂代謝相關基因表達的影響。采用50只C57BL/6雄性小鼠，隨機分為5組：正常組（正常日糧），高脂組（高脂日糧），3個GABA處理組（飲水中分別添加質量分數0.2%、0.12%和0.06%GABA）。實驗18周后，測定小鼠肝臟組織自由基水平、抗氧化酶活性、脂肪和糖原含量以及血漿谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶活性，同時對肝組織形態進行觀察，并用RT-PCR檢測肝臟SREBP-1c、FAS、ACC1、PPARα、Cpt1a和PGC-1α的表達。結果顯示，高脂日糧顯著升高小鼠肝臟質量、肝指數、肝臟甘油三酯和膽固醇含量，降低肝臟功能（P＜0.05）；添加質量分數0.2%、0.12%和0.06%GABA可顯著降低肝臟質量和肝指數，質量分數0.2%、0.12%GABA顯著抑制肝臟脂肪變性和改善肝功能（P＜0.05）。相比正常組，高脂組動物肝組織中抗氧化酶活性顯著降低，自由基和丙二醛含量顯著升高（P＜0.05）；質量分數0.2%、0.12%GABA可顯著緩解氧化應激。高脂日糧小鼠肝臟PPARα、Cpt1a和PGC-1α表達顯著下調，SREBP-1c、FAS和ACC1表達顯著上調（P＜0.05），而添加質量分數0.2%、0.12%GABA可顯著緩解高脂造成的上述基因表達的變化。因此，高脂日糧導致小鼠肝臟氧化應激、脂肪變性及肝功能損傷，一定劑量GABA可改善肝臟氧化還原狀態和脂肪變性，從而預防脂肪肝發生。

高脂；氧化應激；脂肪肝；肝脂肪變性；伽馬氨基丁酸

代謝綜合癥和肥胖作為一種世界性的流行病，增加了許多其他疾病的風險，如糖尿病、心臟病和非酒精性脂肪肝等。其中非酒精性脂肪肝是一種常見的脂肪疾病，表現為肝臟中脂肪代謝發生紊亂和脂肪的異常積累，稱為肝脂肪變性，逐漸引發更嚴重的肝臟疾病［1］。因此，代謝綜合癥和肥胖被認為是誘發非酒精性脂肪肝風險的重要因素［2］。脂類代謝涉及脂肪合成和分解代謝過程，固醇調節元件結合蛋白質（Sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c）被證明能轉錄激活脂肪合成相關酶，如脂質合成的關鍵酶乙酰輔酶A羧化酶（acetylcoa carboxylase，ACC）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）［3-4］。過氧化物酶增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PARP α）則能通過激活脂肪氧化基因的表達促進脂肪的降解，在脂類代謝中起著重要作用［5］。同時，肉堿棕櫚酰轉移酶（carnitine palmitoyltransferaseIa，Cpt1a）能與長鏈脂酰輔酶A合成脂酰肉堿，并將其轉運至線粒體而被氧化分解［6］。另外，過氧化物酶體激活受體1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptor coactivator 1α，PGC-1α）作為一種轉錄因子，能激活線粒體的生成和呼吸鏈的氧化磷酸化，促進脂肪降解，保護組織耐受脂肪負荷［7］。

最近研究顯示，伽馬氨基丁酸（GABA）作為一種功能成分，能對抗高脂誘導的氧化應激和肥胖［8］，目前關于GABA對非酒精性肝臟病和肝臟脂肪代謝的影響未見報道。而探討GABA作為抗氧化劑對高脂誘導的脂肪肝的改善及其機制（對基因表達的影響），則能為認識氧化應激在肝脂肪變性發生中的作用和闡明GABA的保健作用提供依據。

1 材料與方法

1.1 試劑和儀器

純度99%以上GABA，Sigma公司產品；總抗氧化能力（T-AOC）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）和丙二醛（MDA）試劑盒，谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶試劑盒，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和糖原測定試劑盒，均為南京建成生物工程研究所產品；Trizol試劑，SYBR green試劑，均為Invitrogen公司產品。5415 D型冷凍高速離心機，Eppendurgh公司制造；ABI-7000型熒光定量PCR儀，ABI公司制造。

1.2 實驗動物

清潔級雄性C57BL/6小鼠50只，預飼1周后，根據體質量隨機分為5組：對照組（正常日糧），高脂組（高脂日糧），高脂日糧+3個水平GABA處理組（飲水中分別添加質量分數0.2%、0.12%和0.06% GABA）。正常日糧和高脂日糧配方見表1。小鼠同室分籠飼養，光暗周期12 h/12 h，自由采食和飲水。飼養溫度為（23±2）℃，濕度50%～60%，飼養18周后處死。

表1 正常日糧和高脂日糧配方Table 1Compositions of normal and high fat diet

1.3 組織樣品采集

小鼠飼喂18周后，稱體質量并眼球取血于抗凝管離心（4℃、4 000 r/min離心10 min），取血漿于-20℃保存備用。小鼠處死后，取肝臟在預冷的生理鹽水中沖洗去血，濾紙拭干，精確稱質量并計算肝臟指數

式中，mg為肝臟質量，mt為體質量。

用預冷的生理鹽水勻漿制得10 g/dL肝臟組織勻漿液，用于測定自由基ROS水平、氧化還原指標及蛋白質含量（lowry法［9］）。另取0.1 g肝臟組織放入1mL trizol中，-80℃保存以備提取RNA。

1.4 指標的檢測

1.4.1 肝臟組織自由基水平的測定取上述肝臟勻漿液，根據luminol化學發光測定法［10］，使用MPIB型化學發光檢測儀系統檢測，以單位蛋白質濃度下相對發光強度（RLU/mg）表示自由基水平。

1.4.2 血漿轉氨酶和肝臟組織勻漿中酶活測定血漿中谷丙和谷草轉氨酶活性測定，遵從于南京建成生物有限公司研制的檢測盒指南進行檢測。肝臟中過氧化氫酶（CAT）、過氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）、丙二醛（MDA）和總抗氧化能力（T-AOC）指標均嚴格按照試劑盒說明書進行操作，以單位蛋白質濃度進行校正。

1.4.3 肝臟組織中甘油三酯和膽固醇含量以及糖原含量的測定為了測定小鼠肝臟中脂質含量，準確稱取250 mg肝臟組織于2.5 mL氯仿-甲醇（體積比2：1）液中勻漿制成質量濃度10 g/dL勻漿液，室溫下抽提24 h后，取有機溶劑層，根據測定試劑盒對甘油三酯和膽固醇含量進行測定［11］。肝臟勻漿后用乙醇脫蛋白質后，根據試劑盒提供的蒽酮法進行測定。

1.4.4 肝臟的形態學觀察切取3 mm×5 mm×5 mm小鼠新鮮肝臟組織在質量分數4%多聚甲醛磷酸緩沖液固定48 h，經脫水后包埋在石蠟中，用切片機制成5 μm厚的切片，并進行HE染色，采用Olympus光學顯微鏡觀察各組小鼠肝臟組織形態的變化。

1.4.5 肝臟組織的RT-PCR檢測通過NCBI中查出小鼠mRNA的序列，由上海生工生物工程技術服務有限公司設計、合成引物（見表2）。用ABI-7000定量PCR儀，進行Real-time RT-PCR擴增。PCR反應體系（25 μL）：10×PCR緩沖液（含1.5 mmol/L Mg2+）2.5 μL，10 mmol/L dNTP 0.5 μL，10 μmol/L上下游引物各1 μL，cDNA模板2 μL，Taq酶（5 U/μL）0.25 μL，無菌水16.5 μL，SYBR green（20×）1.25 μL。PCR擴增條件：95℃變性3 min，55℃退火3 min，72℃延伸1 min為第一個循環；95℃變性30 s，60℃退火75 s，72℃延伸30 s為第二個循環；共35個循環，終末72℃延伸5 min。檢測Ct值，通過Ct值進行相對定量。

1.5 數據處理和統計

采用SPSS 17.0軟件進行方差分析和多重比較，結果以均數±標準差（x±s）表示，差異顯著水平為P＜0.05。

2 結果與分析

2.1 GABA對高脂日糧小鼠體質量、肝臟質量和肝指數的影響

高脂組小鼠18周后，體質量、肝臟質量及肝指數顯著（P＜0.05）高于正常組。添加質量分數0.2%和0.12%GABA小鼠的體質量、肝質量和肝指數顯著降低（P＜0.05）；在高脂日糧中添加質量分數0.06%GABA，顯著降低肝質量和肝指數（P＜0.05），但體質量和高脂組的差異不顯著，表明高、中劑量GABA減肥作用優于低劑量的，結果見表3。

表2 引物序列Table 2Sequence of the primers for（F：Forward；R：Reverse）

表3 小鼠體質量和肝臟質量（n=10，x±s）Table 3Body weight and liver weight（n=10，x±s）

2.2 GABA對高脂日糧小鼠肝臟氧化應激的影響

實驗各組氧化還原指標見表4、5。與正常組相比，高脂組動物肝臟ROS和MDA含量顯著升高，抗氧化指標CAT、GSH-Px、SOD和T-AOC水平顯著下降（P＜0.05）。添加質量分數0.2%和0.12% GABA可顯著降低肝臟ROS和丙二醛MDA含量，升高CAT、GSH-Px、SOD和T-AOC水平（P＜0.05）；而添加質量分數0.06%GABA僅部分改善肝臟氧化還原狀態，即顯著降低肝臟MDA含量，升高CAT水平（P＜0.05），說明GABA在肝臟的抗氧化作用呈現劑量依賴效應。

表4 GABA對高脂日糧小鼠肝臟抗氧化指標影響（n=10，x±s）Table 4Effect of GABA on liver antioxidant index of high-fat fed mice（n=10，x±s）

表5 GABA對高脂日糧小鼠肝臟ROS和MDA含量的影響（n=10，x±s）Table 5Effect of GABA on liver ROS and MDA of highfat fed mice（n=10，x±s）

2.3 GABA對高脂日糧小鼠肝臟脂肪含量和組織形態的影響

由圖1可知，與正常組相比，高脂組肝臟中TG、TC含量均顯著增高（P＜0.05）。形態學觀察也顯示高脂飼喂后肝組織出現脂肪變性。添加質量分數0.2%和0.12%GABA可顯著降低高脂引起的肝臟中TG、TC積累（P＜0.05），而質量分數0.06%GABA只能降低肝臟TG含量，程度比質量分數0.2%和0.12%GABA的差。HE染色顯示（圖2），盡管3種劑量GABA均能減少肝臟組織脂肪顆粒數量和大小，但質量分數0.2%和0.12%GABA顯示出優于質量分數0.06%GABA的效果。

圖1 GABA對高脂日糧小鼠肝臟脂肪含量的影響Figure 1Effect of GABA on lipid content of liver in high-fat fed mice

圖2 GABA對高脂日糧小鼠肝臟組織形態的影響Figure 2Effect of GABA on liver histomorphology in high-fat fed mice

2.4 GABA對高脂日糧小鼠血漿轉氨酶活性和肝臟糖原含量的影響

用血漿轉氨酶活性和肝臟糖原含量來表示肝臟的功能（圖3）。高脂組小鼠血漿谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性相比正常組小鼠顯著升高，肝臟糖原含量顯著下降（P＜0.05），提示肝臟功能下降。添加質量分數0.2%和0.12%GABA后，血漿谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性均恢復到正常水平；而添加質量分數0.06%GABA僅降低谷草轉氨酶活性（P＜0.05）。3種劑量GABA處理后，肝臟糖原含量均恢復到正常水平（P＜0.05）。所以GABA用來改善肝臟功能，需要一定的給予劑量。

圖3 GABA對高脂日糧小鼠血漿轉氨酶活性和肝臟糖原濃度的影響Figure 3Effect of GABA on plasma transaminase activities and liver glycogen content in high-fat fed mice

2.5 GABA對高脂日糧小鼠肝臟脂肪代謝相關基因表達的影響

與脂肪代謝相關的基因表達水平見圖4。

長期高脂日糧顯著上調與脂肪合成相關的基因SREBP-1c、FAS和ACC1，下調與脂肪分解代謝相關的基因的表達水平PPARα、Cpt1a和PGC-1α（P＜0.05），提示肝臟脂肪代謝在高脂日糧下出現紊亂。

在高脂日糧基礎上，添加質量分數0.2%和0.12%GABA能顯著下調SREBP-1c表達，上調FAS和ACC1表達（P＜0.05），從而改善肝臟脂肪代謝的異常。但是添加質量分數0.06%GABA只能部分地恢復與脂肪代謝相關的基因表達（下調FAS和ACC1表達，上調PPARα和PGC-1α表達）。

圖4 GABA對高脂日糧小鼠肝臟脂肪代謝相關基因表達的影響Figure 4Effect of GABA on expressions of lipid-associated genes in liver of high-fat fed mice

3 討論

近年來，越來越多的肥胖病患顯示與脂肪肝的發生密切相關［12］，引起肝臟功能損傷，因此脂肪肝被認為是代謝綜合癥的表現之一［13］。本研究結果顯示，高脂日糧飼喂相比正常日糧能顯著增加肝臟質量、肝指數，同時肝臟中較高的甘油三酯和膽固醇含量增加了脂肪肝風險，肝臟組織形態學觀察也進一步證實肝臟中有脂肪球的形成，提示肝臟中脂質異常積累。而高脂組動物肝血漿轉氨酶顯著升高和肝糖原水平顯著下降，證實肝功能發生損傷。這些結果與以前高脂日糧導致脂肪肝、肝功能損傷的報道一致［14］。GABA作為一種食品功能成分，能對抗高脂誘導的肥胖發生［15］，但其對脂肪肝的作用尚未見報道。本實驗結果顯示，相比高脂組，添加了質量分數0.2%、0.12%和質量分數0.06%GABA并飲水后顯著降低了小鼠的肝臟質量和肝指數，但只有添加質量分數0.2%和0.12%GABA能顯著降低肝臟中甘油三酯和膽固醇含量，改善肝組織中脂肪沉積，恢復轉氨酶水平和肝糖原含量。質量分數0.06%GABA則只能部分改善肝脂肪變性（降低肝臟甘油三酯含量）和肝功能（恢復谷草轉氨酶）。提示GABA預防脂肪肝發生需要一定的劑量。

盡管非酒精性脂肪肝與代謝綜合癥密切相關，但其具體機制仍然不很清楚。高能飲食誘發機體產生較多的ROS，氧化損傷蛋白質等大分子，引起脂類代謝紊亂［16］及脂肪肝發生，最終影響肝細胞正常功能。Takaki報道肝臟氧化應激與脂肪肝嚴重化發展密切相關［17］。所以氧化應激被認為脂肪肝發生、發展的重要病因之一［18］。因此通過改善肝臟的氧化應激可能是預防脂肪肝發生的途徑之一。本實驗結果顯示，長期高脂日糧后，肝臟ROS顯著升高，抗氧化能力（SOD、CAT、T-AOC）較正常組顯著下降，脂質過氧化產物MDA顯著升高。添加質量分數0.2%和0.12%GABA能顯著緩解肝臟氧化應激，降低ROS和MDA含量，恢復抗氧化能力。提示GABA改善氧化應激可能是其預防脂肪肝和改善肝臟功能的途徑之一。據Gardner報道，GABA受體激動劑能顯著改善肝臟的氧化應激［19］。因此，GABA在肝臟的抗氧化作用可能通過其受體實施，但具體機制需要進一步研究。

本實驗中還對GABA抑制脂肪肝形成的可能機制進行了研究。脂肪合成轉錄因子SREBP-1c由于激活促進脂肪合成通路，被認為與脂肪肝形成密切相關［20］。研究結果顯示，相比正常組，高脂組動物肝臟SREBP-1c表達顯著升高，脂肪酸合成關鍵酶表達顯著升高，提示肝臟脂肪合成加快，對應的脂肪分解代謝相關基因PPARα和Cpt1a表達下降，分別提示脂肪酸轉運入線粒體效率減慢和脂肪β-氧化分解減慢，使肝細胞內的脂肪酸及脂酰輔酶A大量沉積，促成脂肪在肝臟積累。此外，由于PGC-1α激活能通過增強線粒體功能加快脂肪氧化，也對脂肪肝形成起著關鍵作用。在本研究中，高脂日糧使表達顯著下調，表明線粒體功能受損，進一步減弱了脂肪分解功能。添加質量分數0.2%和0.12% GABA顯著降低SREBP-1c、ACC1和FAS表達，升高PPARα、Cpt1a和PGC-1α表達，表明一定劑量的GABA攝入能降低肝臟脂肪合成速度，加快脂肪酸轉運進入線粒體，而且顯著上調PGC-1α的表達，提示通過恢復線粒體功能而促進脂肪酸氧化，提供了GABA減弱脂肪肝的另一種可能機制，但GABA作用于PGC-1α的具體通路有待于進一步研究。相比質量分數0.06%GABA僅能下調ACC1和FAS，上調PPARα和PGC-1α，這與前述的部分恢復肝功能、降低肝臟脂肪變性相一致。

4 結語

綜上所述，本研究表明一定劑量的GABA能顯著改善小鼠肝臟氧化應激、脂肪肝發生及肝臟功能，這種作用可能是通過降低小鼠肝臟脂肪合成基因SREBP-1c、ACC1和FAS表達，并增加脂肪降解相關基因PPARα、Cpt1a的表達實現的，而GABA上調PGC-1α表達則表明，GABA部分通過增強線粒體功能來增加肝脂肪降解，實現預防脂肪肝發生。

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GABA Inhibits the Liver Oxidative Stress and Hepatic Steatosis in High-Fat Diet-Fed Obese Mice

XIE Zhenxing1，3，LI Xiu2，GENG Xu3，XIA Shufang2，LE Guowei*1，2，SHI Yonghui1，2
（1.State Key Laboratory of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；2.School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；3.Medical College，Henan University，Kaifeng 475001，China）

The effects of gamma-aminobutyric acid（γ-aminobutyric acid，GABA）on oxidative stress，liver function，hepatic steatosis and lipid metabolism-related gene expression were studied in the liver of high-fat diet fed mice.50 C57BL/6 male mice were randomly divided into five groups：normal group（normal diet），high fat diet group（high fat diet），and three GABA groups（0.2%，0.12%and 0.06%GABA in drinking water，respectively）.After 18 weeks，reactive oxygen species（ROS）levels，antioxidant enzyme activities，contents of lipid and glycogen in liver and plasma activities of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase were measured.In addition，the morphological features of liver tissue were observed and the expressions of SREBP-1c，FAS，ACC1，PPARα，Cpt1a and the PGC-1α in liver were measured by using of RT-PCR.The results showed that in high-fat diet fed mice，liver weight，liver index，triglyceride and cholesterol contents in liver increased significantly with damaged liver function；0.2%，0.12%and 0.06%GABA treatments can significantly reduce liver weight and liver index；0.2%，0.12%GABA treatments significantly inhibited hepatic steatosis and improved liver function.Compared with that of in normal group，high fat diet treatment significantly reduced antioxidant enzyme activities and increased ROS and malondialdehyde（MDA）contents；0.2%and 0.12%GABA treatments significantly alleviated oxidative stress.In liver of highfat diet fed mice，expressions of PPARα，Cpt1a PGC-1α were significantly reduced，while，expressions of SREBP-1c，FAS and ACC1 were remarkably increased，but both 0.2%and 0.12% GABA supplements can significantly alleviate the gene expression changes that high fat caused.Thus，high-fat diet treatment led to oxidative stress in liver，steatosis and damaged liver function. Meanwhile，a certain dose of GABA can improve redox status and fat metabolisms，thereby preventing the occurrence of fatty liver.

high fat，oxidative stress，fatty liver，hepatic steatosis，GABA

R 151.2

A

1673—1689（2015）06—0613—08

2014-07-17

國家“十二五”科技支撐計劃項目（2012BAK17B09 2013BAD19B09）。

*通信作者：樂國偉（1956-），男，浙江寧波人，農學博士，教授，博士研究生導師，主要從事營養代謝與調控方面的研究。E-mail：lgw@jiangnan.edu.cn