孕產婦梅毒患者不良妊娠結局發生率的系統綜述和Meta分析

秦家碧 楊土保 譚紅專 馮鐵建 王華

孕產婦梅毒患者不良妊娠結局發生率的系統綜述和Meta分析

秦家碧 楊土保 譚紅專 馮鐵建 王華

了解梅毒母嬰傳播概率以及與正常孕產婦相比不良妊娠結局的發病概率增加多少，能為各個地方評估梅毒母嬰傳播干預項目的進展情況及指導衛生決策者今后合理分配衛生資源提供基礎數據。然而，由于一些地方疾病監測系統不完備，梅毒母嬰傳播監測數據質量不高，導致梅毒孕婦中不良妊娠結局發生率的估算成為難點。本研究采用系統綜述和Meta分析評價妊娠梅毒中不良妊娠結局的發生情況，估計妊娠梅毒以及正常孕婦中不良妊娠結局的發生率，依據妊娠梅毒婦女的臨床特征，分層估計不良妊娠結局的發生率，并與正常孕婦進行比較。

一、資料與方法

1.檢索策略：檢索PubMed、Cochrane圖書館、Google學術、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據資源系統中2013年8月前發表的文獻。中文檢索詞包括梅毒、不良妊娠、母嬰傳播、先天梅毒或胎傳梅毒、早產、低出生體重、流產、死胎死產、新生兒死亡、圍產期發病或死亡。英文檢索詞包括syphilis、pregnancy、neonate/newborn、infant、birth/pregnancy outcome、abortion/miscarriage、mortality、death、stillbirth/fetal death、neonataldeath、infantdeath、preterm/low birth weight 及perinatal death/mortality。檢索過程按照PRISMA分為檢索、初篩、納入和綜合四個過程［1］。

2.納入與排除標準：本研究主要關注的不良妊娠結局包括：胎傳梅毒、早產、低出生體重、死胎死產、自然流產、新生兒死亡。納入標準：①各個數據庫建庫開始至2013年8月30日以任何語言形式發表的關于妊娠梅毒中不良妊娠結局流行的原創性研究；②描述不良妊娠結局的發生率或可獲取計算不良妊娠結局發生率的數據；③不良妊娠結局診斷明確。排除標準：①HIV陽性孕婦；②重復發表的文章；③綜述或會議摘要；④樣本量＜30；⑤與研究目的不符。

3.數據提取：制定原始信息提取表，收集以下內容：①第一作者和發表年份；②開展研究的國家和地區；③研究設計類型；④研究期限；⑤孕婦中梅毒流行；⑥亞組變量（梅毒感染情況、妊娠梅毒治療與否、妊娠梅毒治療孕周、妊娠梅毒首次治療時血清滴度）；⑦研究人群樣本量；⑧報告的不良妊娠結局類型。

4.統計分析：采用廣義倒方差模型對各個研究報告的結果進行合并，計算梅毒孕婦、正常孕婦中不良妊娠結局的合并發生率及95%的可信區間（CI）。采用CochranQ檢驗和I2值評價納入文獻的異質性及其大小。當研究結果存在異質性時（P≤0.1或I2＞50%），采用隨機效應模型分析，反之，采用固定效應模型。利用Begg秩相關法檢驗納入的文獻是否存在發表偏倚（P＜0.1提示差異有統計學意義）。采用亞組分析評價妊娠梅毒治療與否、治療孕周、首次治療時非梅毒螺旋體抗體滴度高低間不良妊娠結局發生率的區別并探討異質性來源，同時采用卡方檢驗比較不同組的發生率，取α=0.05為統計檢驗水準。采用R軟件編寫Meta分析函數公式，分析合并效應值；利用SAS9.0完成組間比較。

作者單位：410008長沙，湖南省婦幼保健院（秦家碧、王華）；中南大學公共衛生學院（楊土保、譚紅專）；深圳市慢性病防治中心（馮鐵建）

二、結果

1.文獻納入流程：最初檢索到4 149篇文獻，排除重復報道的文獻1 440篇，閱讀標題和摘要排除文獻2 494篇，閱讀全文排除文獻161篇（含HIV感染人群103篇、樣本量＜30例24篇、與研究不符16篇、數據不完整18篇），最終納入54篇文獻進行系統綜述和Meta分析。

2.納入文獻基本特征：在納入的54篇文獻中，妊娠梅毒合計11 498例，正常孕婦43 575例，所有孕婦均排除HIV感染。發表時間為1917—2013年。研究設計類型主要為觀察性研究，包括回顧性隊列研究（6篇）、回顧性病例分析（25篇）、前瞻性隊列研究（16篇）及前瞻性監測數據分析（7篇）。12篇文獻（21.8%）同時描述了正常孕婦中不良妊娠結局的發生率。

3.梅毒孕婦及正常孕婦中不良妊娠結局發生率的Meta分析：報告梅毒孕婦中總體不良妊娠結局人數的文獻42篇，原始文獻報告梅毒孕婦中總不良妊娠結局發生率12.3%～95.1%，各研究間存在高度異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為47.7%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒20.6%、早產14.1%、低出生體重13.2%、自然流產6.6%、死胎死產12.5%、新生兒死亡6.6%。見表1。

報告正常孕婦中總不良妊娠結局人數的文獻10篇，原始文獻報告總不良妊娠結局發生率9.3%～20.8%，各研究間存在高度異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為13.7%，各不良妊娠結局合并發生率為：早產7.2%、低出生體重4.5%、自然流產2.3%、死胎死產3.7%、新生兒死亡2.0%。見表1。

4.治與不治妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結局發生率的Meta分析：報告妊娠梅毒治療后總不良妊娠結局發生人數的文獻有36篇，報告發生率2.4%～54.4%，各研究間存在高度異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為24.2%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒14.0%、早產9.9%、低出生體重6.2%、自然流產3.6%、死胎死產4.5%、新生兒死亡3.2%。見表2。

報告妊娠梅毒未經治療總不良妊娠結局發生人數的文獻有32篇，報告發生率13.9%～100.0%，各研究間存在高度異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為76.8%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒36.0%、早產23.2%、低出生體重23.4%、自然流產14.9%、死胎死產26.4%、新生兒死亡16.2%。見表2。

5.不同孕周治療妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結局發生率的Meta分析：報告妊娠梅毒孕晚期治療（＞28周）總不良妊娠結局發生人數的文獻有11篇，報告發生率12.0%～100%，各研究間有較高異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為64.4%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒40.6%、早產17.6%、低出生體重12.4%、死胎死產21.3%。見表3。

報告妊娠梅毒孕中期治療（12～28周）總不良妊娠結局發生人數的文獻有7篇，報告發生率15.6%～65.1%，各研究間有較高異質性。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為37.8%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒17.6%、早產10.1%、低出生體重5.3%、死胎死產4.2%。見表3。

報告妊娠梅毒孕早期治療（≤12周）總不良妊娠結局發生人數的文獻有8篇，報告發生率6.5%～36.0%，各研究間異質性略小，仍采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為13.3%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒10.4%、早產6.8%、低出生體重10.0%、死胎死產5.3%。見表3。

表1 梅毒孕婦及正常孕婦中不良妊娠發生率的Meta分析

表2 治與不治妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發生率的Meta分析

表3 不同孕周治療妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發生率的Meta分析

表4 不同血清基線滴度妊娠梅毒孕婦中不良妊娠發生率的Meta分析

6.不同血清基線滴度妊娠梅毒孕婦中不良妊娠結局發生率的Meta分析：報告妊娠梅毒高血清基線滴度（≥1∶8）總不良妊娠結局發生人數的文獻有7篇，報告發生率15.2%～73.7%，各研究間異質性較高。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為42.8%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒25.8%、早產15.1%、低出生體重9.4%、死胎死產14.6%、新生兒死亡16.0%。見表4。

報告妊娠梅毒低血清基線滴度（＜1∶8）總不良妊娠結局發生人數的文獻有7篇，報告發生率3.7%～24.1%，各研究間異質性較高。采用隨機效應模型加權合并后總不良妊娠結局的發生率為11.0%，各不良妊娠結局合并發生率為：胎傳梅毒4.2%、早產2.9%、低出生體重3.9%、死胎死產2.7%、新生兒死亡0.8%。見表4。

7.亞組間不良妊娠結局合并發生率比較：妊娠梅毒不良妊娠結局合并發生率顯著高于正常孕婦，總不良妊娠結局合并發生率增加 34%（χ2=3616.129，P=0.000），早產增加 6.9%（χ2=37.312，P＜0.001），低出生體重增加8.7%（χ2=138.897，P＜0.001），死胎死產增加 8.8%（χ2=937.960，P＜ 0.001），自然流產增加4.3%（χ2=46.895，P＜0.001），新生兒死亡增加4.6%（χ2=124.340，P＜ 0.001）。妊娠梅毒未治比正常孕婦總不良妊娠結局增加63.1%（χ2=3947.821，P＜0.001），早產增加 16.0%（χ2=139.350，P＜ 0.001），低出生體重增加 18.9%（χ2=110.776，P＜ 0.001）， 死 胎 死 產 增 加 22.7%（χ2=2075.991，P＜ 0.001），自然流產增加 12.6%（χ2=106.857，P＜0.001），新生兒死亡增加 14.2%（χ2=415.742，P＜ 0.001）。妊娠梅毒孕晚期才開始治療比正常孕婦總不良妊娠結局增加50.7%（χ2=727.296，P＜ 0.001），早產增 加 10.4%（χ2=24.696，P＜ 0.001），低出生體重增加 7.9%（χ2=28.440，P＜0.001），死胎死產增加 17.6%（χ2=285.499，P ＜ 0.001）。高血清基線滴度（≥1∶8）的妊娠梅毒患者比正常孕婦總不良妊娠結局增加29.1%（χ2=209.950，P＜0.001），早產增加7.9%（χ2=18.044，P ＜ 0.001），低出生體重增加 4.9%（χ2=22.790，P ＜ 0.001），死胎死產增加 10.9%（χ2=135.901，P ＜ 0.001），新生兒死亡增加 14.0%（χ2=214.264，P＜ 0.001）。妊娠梅毒孕期未經治療與妊娠梅毒治療后相比（χ2=290.433，P＜0.001），高血清基線滴度（≥1∶8）與低血清基線滴度（＜1∶8）相比（χ2=283.664，P＜0.001），胎傳梅毒發生率分別增加22.0%和21.6%，且胎傳梅毒的發生率隨妊娠梅毒治療孕周延后而上升（χ2=95.126，P ＜ 0.001）。

三、討論

本研究嚴格遵循PRISMA指南對系統綜述和Meta分析的要求，按照預先設定的標準檢索、篩選、納入和分析世界范圍內報告妊娠梅毒不良妊娠結局發生情況的文獻，最終定量估計梅毒孕婦、正常孕婦中不良妊娠結局的發生率。結果進一步證實，梅毒母嬰傳播嚴重危害母嬰健康。Holder和Knox［2］引用1949年Thomas的綜述，報道70%的梅毒孕婦出現不良妊娠結局。Rutgers等［3］報道不良妊娠結局出現在53%的梅毒孕婦中。我們的總估計為47.7%，低于前面兩位作者的估計，這可能是由于我們納入的文獻中包括最近幾年發表的文獻，越來越多的梅毒患者在孕早期接受了治療，從而使總不良妊娠結局的發生率偏低。關于各個不良妊娠結局發生率的類似估計也均有報道。Rabut［4］報道39%梅毒孕婦出現圍產期死亡，包括新生兒死亡，死胎或死產。Rutgers等［3］報道梅毒孕婦中2.2%出現早產，13.5%出現低出生體重，11.3%呈現胎傳梅毒癥狀。Gomez等［5］的Meta分析顯示，與正常孕婦相比，52%的梅毒孕婦未經治療或治療不充分將導致流產或死胎或死產、新生兒死亡、早產或低出生體重、活產胎傳梅毒增加21%、9.3%、5.8%、15%。Newman 等［6］運用模型估計 2008 年全球妊娠梅毒及不良妊娠結局的發病數量，結果顯示，2008年全球有136萬孕婦感染梅毒，導致約52萬病例有不良妊娠結局，包括21萬死胎或早期胎兒死亡，9萬新生兒死亡，7萬早產或低出生體重及15萬胎傳梅毒。Berman［7］研究暗示，如果妊娠梅毒未治療將造成高達80%的不良妊娠結局，包括死胎死產、早產、新生兒死亡或胎傳梅毒。我們以往的研究［8］也證實，如果妊娠梅毒未治療，將導致18.5%胎傳梅毒發生，48.1%除胎傳梅毒外的不良妊娠結局發生。在非洲，每年妊娠梅毒未經治療造成的圍產期胎兒發病和死亡幾乎與HIV感染相當［9］。

無論是既往的還是當前的數據都預示，高質量的產前保健是阻斷梅毒母嬰傳播及預防各種不良妊娠結局的關鍵環節。及時產前保健能夠確保孕前、孕期及時發現梅毒感染，使妊娠梅毒患者得到最佳治療時機，從而有效阻斷梅毒母嬰傳播并降低發生不良妊娠結局的風險。健全的傳染源追蹤、足夠的產前保健、合理的梅毒篩查和對妊娠梅毒進行規范的治療及隨訪，可以防止90%以上的胎傳梅毒出現。對妊娠梅毒采取以梅毒篩查為主的綜合干預措施對預防胎傳梅毒不僅有效，而且有很好的成本效益。妊娠梅毒篩查及干預就是對可能患梅毒的妊娠婦女進行產前檢查，對篩查陽性并確診的患者進行規范診治。與此同時進行性伴通知，使性伴得以治療，最終可以減少傳染源，切斷胎傳梅毒的傳播途徑，基本杜絕胎傳梅毒的發生，并有效控制梅毒流行。Gust等［10］發現，沒有進行產前保健的梅毒孕婦與至少進行過一次產前保健的梅毒孕婦比較，更易發生死產或嬰兒死亡，進行產前保健的次數與胎兒（或嬰兒）死亡率呈負相關。目前，許多國家已經把梅毒篩查作為妊娠期常規檢查項目。

由于已發表研究質量參差不齊，數量有限，本研究存在以下局限性：①大多數研究報道的不良妊娠結局類型較少，且樣本量較小，統計學效能相對較低，影響Meta分析的質量；②亞組分析只在一定程度降低研究之間的異質性，可能是因為存在研究特異性的影響因素，更多異質性來源有待進一步探討；③不良妊娠結局的錯誤分類可能使本研究的估計值偏高或偏低；④納入的文獻僅集中在少數幾個國家，由于語言的局限性，除外中英文發表的論文，其他語言的論文未能進入分析，無法排除語言偏倚對估計的影響；⑤和大多數的系統綜述一樣，我們的研究只納入發表的文獻，同時采集的資料并非原始研究記錄，可能會產生一定程度的偏倚。

以下僅列出主要參考文獻，54篇納入Meta分析的參考文獻已存編輯部備索，需要者請與編輯部聯系

［1］Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement［J/OL］.PLoS Med,2009,6（7）:e1000097［2013-07-25］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2707599/pdf/pmed.1000097.pdf

［2］ Holder WR,Knox JM.Syphilis in pregnancy［J］.Med Clin North Am,1972,56（5）:1151-1160.

［3］Rutgers S.Syphilis in pregnancy:a medical audit in a rural district［J］.Cent Afr J Med,1993,39（12）:248-253.

［4］Rabut R.Influence of syphilis on stillbirths and mortality of newborn［J］.Ann Dermatol Syphiligr（Paris）,1953,80（1）:41-44.

［5］Gomez GB,Kamb ML,Newman LM,et al.Untreated maternal syphilis and adverse outcomes of pregnancy:a systematic review and meta-analysis ［J］.Bull World Health Organ,2013,91（3）:217-226.

［6］Newman L,Kamb M,Hawkes S,et al.Global estimates of syphilis in pregnancy and associated adverse outcomes:analysis of multinational antenatal surveillance data［J/OL］.PLoS Med,2013,10（2）:e1001396［2013-06-18］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3582608/pdf/pmed.1001396.pdf

［7］ Berman SM.Maternal syphilis:pathophysiology and treatment［J］.Bull World Health Organ,2004,82（6）:433-438.

［8］Qin JB,Feng TJ,Yang TB,et al.Risk factors for congenital syphilis and adverse pregnancy outcomes in offspring of women with syphilis in Shenzhen,China:a prospective nested case-control study［J］.Sex Transm Dis,2014,41（1）:13-23.

［9］Gloyd S,Chai S,Mercer MA.Antenatal syphilis in sub-Saharan Africa:missed opportunities for mortality reduction ［J］.Health Policy Plan,2001,16（1）:29-34.

［10］Gust DA,Levine WC,St Louis ME,et al.Mortality associated with congenital syphilis in the United States,1992-1998［J/OL］.Pediatrics,2002,109（5）:E79-9［2013-07-15］.http://pediatrics.aappublications.org/content/109/5/e79.full.pdf+html

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.023

王華，Email：2955518235@qq.com

2014-08-16）

（本文編輯：顏艷）