富馬酸氯馬斯汀注射液治療急性蕁麻疹多中心隨機雙盲對照研究

陳奇權 翟志芳 涂亞庭 趙旭傳 魯建云 白莉 謝紅付 郝飛

富馬酸氯馬斯汀注射液治療急性蕁麻疹多中心隨機雙盲對照研究

陳奇權 翟志芳 涂亞庭 趙旭傳 魯建云 白莉 謝紅付 郝飛

目的 評價富馬酸氯馬斯汀注射液治療急性蕁麻疹的有效性和安全性。方法 選擇急性蕁麻疹患者為研究對象，采用多中心隨機雙盲研究設計，試驗組肌內注射富馬酸氯馬斯汀注射液（2 mg/次），對照組肌內注射馬來酸氯苯那敏注射液（10 mg/次），均每12 h 1次，共2次，觀察24 h。評價療前及療后癥狀體征總積分、各時間點總有效率、各癥狀體征改善率和基本緩解率，觀察不良反應。結果 入組144例患者，試驗組和對照組各72例，138例納入療效分析。試驗組有效率為78.87%（56/71），對照組有效率為77.61%（52/67），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.02，P＞0.05）；首次注射后1 h，兩組瘙癢、風團大小和數量及風團水腫程度改善率差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組各癥狀體征的基本緩解率在各時間點比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組常見的不良反應有嗜睡、口干、頭痛、頭暈等，其中試驗組嗜睡的發生率為11.11%（8/72），對照組為20.14%（15/72），差異有統計學意義（χ2=4.451，P＜0.05）。結論 富馬酸氯馬斯汀注射液可有效控制急性蕁麻疹癥狀，且其嗜睡的發生率低于馬來酸氯苯那敏。

蕁麻疹；氯馬斯汀；氯苯那敏；隨機對照試驗；治療結果

作者單位：400038重慶，第三軍醫大學第一附屬醫院皮膚科（陳奇權、翟志芳、郝飛）；華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（涂亞庭）；青島市市立醫院（趙旭傳）；中南大學湘雅三醫院（魯建云）；山西醫科大學第一醫院（白莉）；中南大學湘雅醫院（謝紅付）

蕁麻疹是一種常見的皮膚變態反應性疾病，組胺H1受體拮抗劑口服給藥是控制蕁麻疹癥狀常規的手段［1］。臨床上一些急性過敏反應，如急性蕁麻疹、接觸性皮炎、過敏性休克、血管性水腫等，常需要H1受體拮抗劑注射給藥，但目前可選擇的藥物有限，已有的藥物療效肯定但不良反應較常見。富馬酸氯馬斯汀有很強的H1受體拮抗性和一定的免疫抑制效應［2］，在國外已成功用于過敏性鼻炎等過敏性疾病治療［3］，聯合組胺H2受體拮抗劑用于預防造影劑過敏、麻醉和胃功能檢查因組胺釋放引起的并發癥也獲得肯定效果［4］。經國家食品藥品監督管理局批準（藥物臨床研究批號：2008L11087），我們開展了多中心、隨機、雙盲臨床研究，評價富馬酸氯馬斯汀注射液治療急性蕁麻疹的有效性和安全性。

對象與方法

1.研究對象：2009年5月至2010年6月，在6個研究中心（包括第三軍醫大學西南醫院、青島市市立醫院、中南大學湘雅醫院、中南大學湘雅三院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院和山西醫科大學第一醫院）就診的急性蕁麻疹患者。入選標準：①年齡18～65歲，男女不限；②明確診斷為急性蕁麻疹且癥狀體征積分≥6分；③2周內未接受H1受體拮抗劑、糖皮質激素等藥物治療；④自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①慢性蕁麻疹和特殊類型蕁麻疹；②合并系統癥狀可能危及生命的急性蕁麻疹；③合并心、肝、腎等重要器官疾病者；④合并重癥肌無力、青光眼、幽門梗阻、前列腺肥大等；⑤對氯馬斯汀或類似化學結構物過敏者；⑥研究期間需服用單胺氧化酶抑制劑、鎮痛藥、安眠藥、麻醉劑、抗精神失常藥物和含乙醇制劑的患者；⑦妊娠和哺乳期婦女；⑧研究期間從事注意力高度集中工作的患者。本研究獲得第三軍醫大學西南醫院倫理委員會批準。

2.試驗方法：采用隨機雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗設計。采用分層區組隨機方法將入選患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予富馬酸氯馬斯汀注射液（濟南利民制藥有限責任公司，國藥準字：H20140076，批號：09046030），2 mg/次，對照組給予馬來酸氯苯那敏注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字：H12020611，批號：0811041），10mg/次。兩組均肌內注射，每12h1次，共用藥2次，留院觀察24 h。

3.觀察指標：

（1）療效指標：治療前及首次用藥后 0.5、1、2、4、12、24 h各記錄1次癥狀體征積分。積分標準參照文獻［5-7］，簡述如下：瘙癢：0為無，1為輕度，不煩躁，2為中度，尚能忍受，3為嚴重，不能忍受；風團直徑按 0、＜1.5、1.5～ 2.5、＞ 2.5 cm 分別計 0、1、2和3分；風團數目：0為無，1為1～6個，2為7～12個，3為12個以上；風團水腫程度：0為無，1為輕微，無緊張感，皮膚稍隆起皮面，2為中度，輕度緊張感，隆起皮面，3為重度，明顯緊張感，明顯隆起皮面。以癥狀體征積分下降指數（SSRI）作為判定標準，SSRI=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。SSRI≥90%為基本治愈，60%～＜90%為顯效，20%～＜60%為有效，＜20%為無效。總有效率=（基本治愈例數+顯效例數）/用于評價療效的總例數×100%。各癥狀體征改善定義為SSRI≥60%，基本緩解為SSRI≥90%。

（2）安全性指標：用藥前、用藥結束后各記錄1次生命體征，并檢查血尿常規、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）、心電圖等，記錄可能出現的不良反應。

4.統計學處理：采用SAS統計分析軟件進行統計分析。采用方差分析、χ2檢驗或非參數檢驗比較人口學資料。除療效指標采用單側非劣效檢驗外，其余統計檢驗均采用雙側檢驗，P值＜0.05為差異有統計學意義。以全分析集（full analysis set，FAS）對基線及所有療效指標進行分析。兩組治療前后的病情積分變化采用Wilcoxon秩和檢驗進行比較，總有效率、基本治愈率、改善率、基本緩解率、不良事件發生率均采用χ2檢驗。

結 果

1.一般資料：入組144例，試驗組和對照組各72例，其中試驗組脫落1例，對照組脫落5例，剔除3例。試驗組與對照組在年齡、體重、生命體征、病程、藥物過敏史、合并疾病、療前癥狀體征評分等基線資料差異無統計學意義。療前癥狀體征總積分試驗組為 9.76±1.55，對照組為 9.72±1.40，經Wilcoxon秩和檢驗，組間差異無統計學意義（T=0.28，P ＞ 0.05），兩組具有可比性。

2.有效性分析：療后24 h試驗組癥狀體征總積分為2.30±3.12，對照組為2.55±3.22，經Wilcoxon秩和檢驗，組間差異無統計學意義（T=0.44，P＞0.05）。試驗組和對照組治療后癥狀體征總積分與治療前進行組內比較，差異均有統計學意義（符號秩和檢驗，T分別為1242.50、1105.50，均 P＜0.01）。試驗組基本治愈率和總有效率分別為54.93%（39/71）和 78.87%（56/71），對照組分別為 50.75%（34/67）和77.61%（52/67），兩組基本治愈率、總有效率差異均無統計學意義（校正中心效應CMH檢驗，χ2分別為0.19、0.02，均P＞0.05）。用藥后24 h內兩組總有效率均隨時間推移而增加（圖1）。

總體上兩組各時間點、各癥狀體征變化趨勢較為一致，改善率均隨時間推移而增加。比較不同時間點各癥狀體征改善率，經單向有序CMH檢驗，兩組差異均無統計學意義（P＞0.05，圖2）。

試驗組治療后不同時間點各癥狀體征基本緩解率均略高于對照組，但經單向有序CMH檢驗，組間差異均無統計學意義（均P＞0.05，圖3）。

按照非劣效假設檢驗方案規定，認為富馬酸氯馬斯汀注射液在治療急性蕁麻疹中非劣效于馬來酸氯苯那敏注射液。

3.安全性評價：本臨床試驗無嚴重不良事件發生。進入安全性分析（SS數據集）的病例為144例，試驗過程中試驗組21例發生不良反應（29.17%），對照組23例（31.94%），兩組不良事件發生率差異無統計學意義（χ2=0.582，P＞ 0.05）。主要表現為嗜睡、口干、頭痛、頭暈、乏力、疲倦、注射部位疼痛等。試驗組分別有8例（11.11%）和3例（4.17%）患者發生嗜睡和口干，對照組分別為15例（20.14%）和7例（9.72%），試驗組嗜睡發生率顯著低于對照組，經卡方檢驗，組間差異有統計學意義（χ2=4.451，P＜0.05）。

圖1 富馬酸氯馬斯汀（試驗組）和馬來酸氯苯那敏（對照組）注射液治療急性蕁麻疹后總有效率隨時間變化情況 用藥后1 h內試驗組總有效率略高于對照組，用藥后24 h內兩組總有效率均隨時間推移而增加，兩組總有效率差異均無統計學意義

圖2 富馬酸氯馬斯汀（試驗組）和馬來酸氯苯那敏（對照組）注射液治療急性蕁麻疹后兩組各癥狀體征改善率隨時間變化情況 試驗組瘙癢、風團大小和數量、風團水腫程度改善率在1 h內均略高于對照組，總體上兩組各時間點變化趨勢較為一致，各癥狀改善率均隨時間推移而增加

圖3 富馬酸氯馬斯汀（試驗組）和馬來酸氯苯那敏（對照組）注射液治療急性蕁麻疹后兩組各癥狀體征基本緩解率隨時間變化情況 治療后24 h內，兩組各癥狀體征基本緩解率均隨時間推移而增加，且變化趨勢一致

討 論

富馬酸氯馬斯汀是強效H1受體拮抗劑，用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎及其他過敏性疾病獲得成功［3-4］。本研究也發現，注射富馬酸氯馬斯汀治療后24 h內，癥狀體征總積分顯著下降，可有效地控制急性蕁麻疹各種癥狀，總有效率達到78.87%，與馬來酸氯苯那敏相比，總有效率及不同時間點各個癥狀的基本緩解率均無顯著差別，說明在治療蕁麻疹方面療效相似［7-9］。

抗組胺藥在控制慢性蕁麻疹癥狀中發揮重要作用，但在治療急性蕁麻疹中的作用受到挑戰［8］。急性蕁麻疹病因常較明確，起病較急，病情進展迅速，皮損分布廣泛，可伴有系統癥狀，因此臨床上在去除病因的同時，優先選擇注射糖皮質激素，必要時合并使用腎上腺素［9-10］，而抗組胺藥多采用口服給藥，并作為后續治療的方法。單純使用抗組胺藥治療急性蕁麻疹臨床研究較少，關于其起效規律的研究也很缺乏。本研究發現，注射富馬酸氯馬斯汀和馬來酸氯苯那敏后1 h起效，2 h有效率達到40%左右，4 h后高達50%以上。比較治療后1 h內各個癥狀改善情況可以發現，注射富馬酸氯馬斯汀或馬來酸氯苯那敏止癢最快，高達76.06%，其他依次為風團大小、數量及水腫程度。因此，單純注射給予抗組胺藥，特別是不合并系統癥狀情況下，無論從總的有效率，還是止癢效果均獲得較為滿意的療效，并不需要常規合并糖皮質激素治療。注射給藥可以迅速提升血藥濃度，避免胃腸吸收及肝臟首過代謝等因素對血液濃度的影響，用于迅速控制癥狀，特別是急性蕁麻疹有一定的優勢［11］。

目前臨床上抗組胺藥注射品種可選擇的較少，多為第一代抗組胺藥［12］。馬來酸氯苯那敏注射制劑在臨床應用較為廣泛，因其脂溶性高，容易透過血腦屏障，出現嗜睡、乏力、困倦等不良反應，限制了其使用。氯馬斯汀不易通過血腦屏障，因而不良反應較少［3-4］。本研究發現，注射富馬酸氯馬斯汀，其嗜睡和口干發生率分別為11.11%和4.17%，馬來酸氯苯那敏分別為20.14%和9.72%，其中嗜睡發生率顯著低于馬來酸氯苯那敏，口干發生率也相對較低，因此安全性優于馬來酸氯苯那敏。

總之，單獨注射富馬酸氯馬斯汀可以有效控制急性蕁麻疹癥狀，與馬來酸氯苯那敏相比療效相似，但嗜睡等不良反應發生率較低。

志謝 參與本項研究工作的各醫院工作人員

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2015年全國皮膚外科及美容治療學習班通知

為推動我國皮膚外科及美容治療學的發展，中國醫學科學院皮膚病醫院定于2015年11月19-22日在江蘇蘇州太倉市舉辦全國皮膚外科及美容學習班，屆時將邀請皮膚美容外科領域知名專家就皮膚美容外科的基礎及臨床進行系統的講座，并有豐富精彩的臨床病例展示。學習內容涉及皮膚腫瘤、形體雕塑（吸脂及脂肪移植）、色素性皮膚病、注射微整形、皮膚抗衰老、激光技術應用、中醫特色外治療法等。學習結束、經考核合格后，頒發中國醫學科學院皮膚病醫院皮膚外科學習班結業證書，并授予國家級一類繼續醫學教育10學分。報名網址：http://jjxmglxt.pumc.edu.cn/ci/web.temp.index.do。（中國醫學科學院北京協和醫學院→教育教學→繼續教育→繼教項目管理系統→項目報名→皮膚外科及美容治療學習班入口報名）。學習班微信號：tcszyyfjq，Email：pfwk201510@126.com，聯系地址：南京玄武區蔣王廟街12號中國醫學科學院皮膚病醫院，郵編210042；聯系人：張倩，手機15150642234。江蘇蘇州太倉城廂鎮人民南路140號太倉市中醫醫院皮膚科，郵編215400，張立坤，手機13962606635。

Clemastine fumarate injection for the treatment of acute urticaria:a multicenter,double-blind,randomized,parallel-group,controlled study

Chen Qiquan*,Zhai Zhifang,Tu Yating,Zhao Xuchuan,Lu Jianyun,Bai Li,Xie Hongfu,Hao Fei.
*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

Objective To evaluate the efficacy and safety of clemastine fumarate injection for the treatment of acute urticaria.Methods A multicenter,double-blind,randomized,parallel-group,controlled study was conducted.Totally,144 patients with acute urticaria were randomly and equally divided into 2 groups:test group treated with intramuscular injection of clemastine fumarate 2 mg every 12 hours for 24 hours,control group treated with intramuscular injection of chlorphenamine maleate 10 mg every 12 hours for 24 hours.Patients were evaluated for symptom and sign scores before,and at 0.5,1,2,4,12 and 24 hours after the start of treatment.The total response rate as well as improvement rates and partial remission（≥90%）rates for each symptom and sign were calculated at the above time points.Adverse reactions were recorded.Statistical analysis was carried out by a noninferiority trial,Wilcoxon rank sum test,chi-square test,analysis of variance,and a nonparameter test with SAS software.Results A total of 144 patients were enrolled into this study and 138 patients completed it.There was no significant difference in the response rate between the test group and control group （78.87% （56/71）vs.77.61% （52/67）,χ2=0.02,P ＞0.05）.No significant difference was observed between the two groups in improvement rates for itch or size,number and edema degree of wheals at 1 hour after the initial injection （allP＞0.05）,or in partial remission rates for any symptom or sign,at any of the time points（allP ＞ 0.05）.Common adverse reactions included dry mouth,headache,dizziness,etc.The incidence of lethargy was significantly lower in the test group than in the control group （11.11% （8/72）vs.20.14% （15/72）,χ2=4.451,P＜ 0.05）.Conclusions Clemastine fumarate injection is effective for the treatment of acute urticaria,with lower incidence of lethargy compared with chlorphenamine maleate injection.

Urticaria;Clemastine;Chlorpheniramine;Randomized controlled trial;Treatment outcomes

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.07.007

郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

2014-09-29）

（本文編輯：尚淑賢）